Forskere bruker baseredigering for å reparere mitokondrielle DNA-mutasjoner

Forskere bruker baseredigering for å reparere mitokondrielle DNA-mutasjoner

I et trekk mot å behandle mitokondrielle sykdommer, har forskere i Nederland vellykket redigert skadelige mutasjoner i mitokondrielt DNA ved hjelp av et genetisk verktøy kjent som en base editor. Resultatene, publisert 24. juni i open access-tidsskriftetPLOS biologiGi nytt håp til mennesker med sjeldne genetiske tilstander.

Mitokondrier, ofte referert til som cellens kraftstasjoner, har sin egen lille DNA-linje. Mutasjoner i dette mitokondrielle DNAet kan føre til at en rekke sykdommer, kreftformer og aldersrelaterte sykdommer arves fra mors side. Mens utviklingen av CRISPR-teknologi har gitt forskere nye måter å korrigere mutasjoner i kjernefysisk DNA, kan ikke dette systemet effektivt krysse mitokondriell membran og nå mitokondrielt DNA.

I den nye studien brukte forskere et verktøy kalt Base Editor-spesifikt, en DDCBE (dobbeltstrenget DNA DEAMinase-toksin A-avledet cytosinbase-editor). Dette verktøyet lar forskere endre en enkelt bokstav i DNA-koden uten å kutte den, og det fungerer på mitokondrielt DNA.

Teamet viste at de effektivt kunne lage og korrigere mitokondrielle DNA-mutasjoner i flere sykdomsbundne celletyper i laboratoriet. Først konstruerte de leverceller til å bære en mitokondriell mutasjon som svekker energiproduksjonen. De viste deretter at de kunne reparere en annen mutasjon i hudceller fra en pasient med Gitelman-lignende syndrom med mitokondriell dysfunksjon, og gjenopprette nøkkeltegn på sunn mitokondriell funksjon.

For å flytte terapien mot klinisk bruk, testet forskerne også effektiviteten av å levere mitokondriebase-editorene i mRNA-form i stedet for DNA og i lipid-nanopartikler for levering. De viste at disse tilnærmingene er mer effektive og mindre giftige for celler enn eldre metoder som DNA-plasmider. Viktigere var at endringene var svært spesifikke, med minimale endringer utenfor målet oppdaget i kjernefysisk DNA og flere deteksjoner i mitokondrielt DNA.

"Potensialet til mitokondriell baseredigering i sykdomsmodellering og potensielle terapeutiske intervensjoner gjør det til en lovende vei for fremtidig forskning og utvikling innen mitokondriell medisin«Forfatterne sier.

Forfatterne legger til, "Mitokondriepasienter har ikke vært i stand til å dra nytte av CRISPR-revolusjonen så lenge, men nylig har teknologien blitt tilgjengelig som gjør at vi endelig kan reparere mitokondrielle mutasjoner. I vår studie brukte vi denne teknologien på menneskelige leverorganoider for å generere en mitokondriell sykdomsmodell. Vi brukte en teknikk av klinisk kvalitet for å reparere en mutasjon i mitokondrie-DNA til pasientavledede celler."

Kilder: