Znanstveniki uporabljajo urejanje baz za popravilo mutacij mitohondrijske DNK

Znanstveniki uporabljajo urejanje baz za popravilo mutacij mitohondrijske DNK

V prizadevanju za zdravljenje mitohondrijskih bolezni so raziskovalci na Nizozemskem uspešno uredili škodljive mutacije v mitohondrijski DNK z uporabo genetskega orodja, znanega kot urejevalnik baz. Rezultati, objavljeni 24. junija v reviji z odprtim dostopomPLOS biologijaPonudite novo upanje ljudem z redkimi genetskimi boleznimi.

Mitohondriji, ki jih pogosto imenujemo elektrarne celice, imajo svojo majhno linijo DNK. Mutacije v tej mitohondrijski DNK lahko povzročijo različne bolezni, raka in bolezni, povezane s starostjo, ki se podedujejo po materini strani. Medtem ko je razvoj tehnologije CRISPR znanstvenikom dal nove načine za popravljanje mutacij v jedrski DNK, ta sistem ne more učinkovito prečkati mitohondrijske membrane in doseči mitohondrijske DNK.

V novi študiji so raziskovalci uporabili orodje, imenovano Base Editor-specific, DDCBE (double-stranded DNA DEAMinase toxin A-derived cytosine base editor). To orodje omogoča znanstvenikom, da spremenijo eno samo črko v kodi DNK, ne da bi jo razrezali, in deluje na mitohondrijsko DNK.

Ekipa je pokazala, da lahko v laboratoriju učinkovito ustvarjajo in popravljajo mutacije mitohondrijske DNA v več tipih celic, povezanih z boleznijo. Najprej so oblikovali jetrne celice, da prenašajo mitohondrijsko mutacijo, ki zmanjšuje proizvodnjo energije. Nato so pokazali, da lahko popravijo drugačne mutacije v kožnih celicah pri pacientu z Gitelmanovim sindromom mitohondrijske disfunkcije in tako obnovijo ključne znake zdravega delovanja mitohondrijev.

Da bi terapijo premaknili v klinično uporabo, so raziskovalci preizkusili tudi učinkovitost dostave urejevalnikov mitohondrijskih baz v obliki mRNA namesto DNK in v lipidnih nanodelcih za dostavo. Pokazali so, da so ti pristopi učinkovitejši in manj strupeni za celice kot starejše metode, kot so DNA plazmidi. Pomembno je, da so bile spremembe zelo specifične, z minimalnimi neciljnimi spremembami, odkritimi v jedrski DNK, in večkratnimi detekcijami v mitohondrijski DNK.

“Potencial urejanja mitohondrijske baze pri modeliranju bolezni in možnih terapevtskih posegih je obetavna pot za prihodnje raziskave in razvoj mitohondrijske medicine« Avtorji pravijo.

Avtorji dodajajo, "Mitohondrijski bolniki tako dolgo niso mogli izkoristiti revolucije CRISPR, vendar je nedavno postala na voljo tehnologija, ki nam omogoča, da končno popravimo mitohondrijske mutacije. V naši študiji smo to tehnologijo uporabili na organoidih človeških jeter, da bi ustvarili model mitohondrijske bolezni. Uporabili smo tehniko klinične stopnje za popravilo mutacije v mitohondrijski DNK celic, pridobljenih iz bolnikov.“

Viri: