Forskare använder basredigering för att reparera mitokondriella DNA-mutationer

Forskare använder basredigering för att reparera mitokondriella DNA-mutationer

I ett steg mot att behandla mitokondriella sjukdomar har forskare i Nederländerna framgångsrikt redigerat skadliga mutationer i mitokondriellt DNA med hjälp av ett genetiskt verktyg känt som en basredigerare. Resultaten publicerades den 24 juni i tidskriften open accessPLOS biologiErbjud nytt hopp till människor med sällsynta genetiska tillstånd.

Mitokondrier, ofta kallade cellens kraftverk, har sin egen lilla DNA-linje. Mutationer i detta mitokondriella DNA kan göra att en mängd olika sjukdomar, cancerformer och åldersrelaterade sjukdomar ärvs från moderns sida. Även om utvecklingen av CRISPR-teknologi har gett forskare nya sätt att korrigera mutationer i kärn-DNA, kan detta system inte effektivt korsa mitokondriella membran och nå mitokondriellt DNA.

I den nya studien använde forskarna ett verktyg som heter Base Editor-specific, en DDCBE (dubbelsträngad DNA DEAMinase toxin A-derived cytosin base editor). Detta verktyg gör det möjligt för forskare att ändra en enda bokstav i DNA-koden utan att klippa den, och det fungerar på mitokondriellt DNA.

Teamet visade att de effektivt kunde skapa och korrigera mitokondriella DNA-mutationer i flera sjukdomskopplade celltyper i laboratoriet. Först konstruerade de leverceller för att bära en mitokondriell mutation som försämrar energiproduktionen. De visade sedan att de kunde reparera en annan mutation i hudceller från en patient med Gitelman-liknande syndrom med mitokondriell dysfunktion, vilket återställer viktiga tecken på frisk mitokondriell funktion.

För att flytta terapin mot klinisk användning testade forskarna också effektiviteten av att leverera mitokondriella basredigerare i mRNA-form snarare än DNA och i lipidnanopartiklar för leverans. De visade att dessa metoder är effektivare och mindre giftiga för celler än äldre metoder som DNA-plasmider. Viktigt är att förändringarna var mycket specifika, med minimala förändringar utanför målet detekterade i nukleärt DNA och multipla detektioner i mitokondrie-DNA.

"Potentialen med mitokondriell basredigering i sjukdomsmodellering och potentiella terapeutiska interventioner gör det till en lovande väg för framtida forskning och utveckling inom mitokondriell medicin"Säger författarna.

Författarna tillägger, "Mitokondriepatienter har inte kunnat dra nytta av CRISPR-revolutionen så länge, men nyligen har tekniken blivit tillgänglig som gör att vi äntligen kan reparera mitokondriella mutationer. I vår studie använde vi denna teknik på mänskliga leverorganoider för att generera en mitokondriell sjukdomsmodell. Vi använde en teknik av klinisk kvalitet för att reparera en mutation i mitokondriella DNA från patienthärledda celler."

Källor: