Indomethacin-Injektion

Auf dieser Seite

Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Nichtklinische Toxikologie
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Lagerung und Handhabung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und wirksame Anwendung von Indomethacin zur Injektion erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für Indomethacin zur Injektion an.

Indomethacin zur Injektion
Erste US-Zulassung: 1965
Nur Rx

Indikationen und Verwendung für die Indomethacin-Injektion

Indomethacin zur Injektion ist ein Herz-Kreislauf-Arzneimittel mit folgender Indikation:

Zum Verschluss eines hämodynamisch bedeutsamen offenen Ductus arteriosus bei Frühgeborenen mit einem Gewicht zwischen 500 und 1.750 g. (1)

Dosierung und Verabreichung der Indomethacin-Injektion

Die Dosierung hängt vom Alter des Säuglings zum Zeitpunkt der Therapie ab. Eine Therapie erfordert intravenöse Dosen von Indomethacin zur Injektion, die in Abständen von 12 bis 24 Stunden verabreicht werden.

ALTER bei der 1. Dosis DOSIERUNG (mg/kg)

Weniger als 48 Stunden 1
0,2 2
0,1 3
0,1

2 bis 7 Tage 0,2 0,2 0,2

Über 7 Tage 0,2 0,25 0,25
Wenn zum geplanten Zeitpunkt der zweiten oder dritten Dosis Indomethacin zur Injektion eine Anurie oder ausgeprägte Oligurie (Harnausscheidung <0,6 ml/kg/h) auftritt, verabreichen Sie keine weiteren Dosen, bis Laboruntersuchungen zeigen, dass sich die Nierenfunktion wieder normalisiert hat
Wenn sich der Ductus arteriosus nach einem Zeitraum von 48 Stunden oder mehr nach Abschluss der ersten Indomethacin-Injektionskur verschließt oder deutlich verkleinert ist, sind keine weiteren Dosen erforderlich
Wenn das Neugeborene nach 2 Behandlungszyklen weiterhin nicht auf die Therapie mit Indomethacin zur Injektion anspricht, kann ein chirurgischer Eingriff zum Verschluss des Ductus arteriosus erforderlich sein. (2.1)

Darreichungsformen und Stärken

Einzeldosisfläschchen mit 1 mg Indomethacin als steriles, lyophilisiertes Pulver oder Stopfen zur Rekonstitution. (3)

Kontraindikationen

Indomethacin zur Injektion ist bei Neugeborenen kontraindiziert:

Bei nachgewiesener oder vermuteter Infektion, die nicht behandelt wird
Die bluten, insbesondere solche mit aktiver intrakranieller Blutung oder gastrointestinaler Blutung
Bei Thrombozytopenie oder Gerinnungsstörungen
Es besteht der Verdacht einer nekrotisierenden Enterokolitis
Mit erheblicher Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei angeborenen Herzfehlern, bei denen die Durchgängigkeit des Ductus arteriosus für einen zufriedenstellenden pulmonalen oder systemischen Blutfluss notwendig ist. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Indomethacin kann die üblichen Anzeichen einer Infektion verschleiern. (5.1)
Achten Sie auf Anzeichen von Leberreaktionen. Indomethacin zur Injektion muss möglicherweise abgesetzt werden. (5.2)
Indomethacin zur Injektion kann die Blutplättchenaggregation hemmen. (5.3)
Gastrointestinale Auswirkungen: Überwachen Sie Neugeborene auf Blut im Stuhl. (5.4)
Auswirkungen auf das Zentralnervensystem: Überwachen Sie Neugeborene auf intraventrikuläre Blutungen. (5.5)
Auswirkungen auf die Nieren: Überwachen Sie die Nierenfunktion und die Serumelektrolyte. (5.6)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Blutungsprobleme, eine erhöhte Inzidenz vorübergehender Oligurie und ein Anstieg des Serumkreatinins. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Fresenius Kabi USA, LLC unter 1-800-551-7176 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Digoxin sind Neugeborene auf die Entwicklung einer Digoxin-Toxizität zu überwachen. (7.1)
Überwachen Sie die Prothrombinzeit, wenn Indomethacin zu Antikoagulanzien hinzugefügt wird. (7.2)

Überarbeitet: 3/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Verwendung für die Indomethacin-Injektion

Indomethacin zur Injektion dient zum Verschluss eines hämodynamisch bedeutsamen offenen Ductus arteriosus bei Frühgeborenen mit einem Gewicht zwischen 500 und 1.750 g, wenn die übliche medizinische Behandlung (z. B. Flüssigkeitsrestriktion, Diuretika, Digitalis, Atemunterstützung usw.) nach 48 Stunden wirkungslos ist. Es sollten eindeutige klinische Hinweise auf einen hämodynamisch signifikanten persistierenden Ductus arteriosus vorliegen, wie z. B. Atemnot, ein anhaltendes Herzgeräusch, ein hyperaktives Präkordium, Kardiomegalie oder Lungenfülle im Röntgenbild des Brustkorbs.

2. Dosierung und Verabreichung der Indomethacin-Injektion

Nur zur intravenösen Verabreichung.

Dosierungsempfehlungen zum Verschluss des Ductus arteriosus richten sich nach dem Alter des Säuglings zum Zeitpunkt der Therapie. Ein Therapiezyklus besteht aus drei intravenösen Dosen Indomethacin zur Injektion, die im Abstand von 12 bis 24 Stunden verabreicht werden, wobei sorgfältig auf die Harnausscheidung geachtet wird. Wenn zum geplanten Zeitpunkt der zweiten oder dritten Dosis Indomethacin zur Injektion eine Anurie oder ausgeprägte Oligurie (Harnausscheidung <0,6 ml/kg/h) auftritt, verabreichen Sie keine weiteren Dosen, bis Laboruntersuchungen zeigen, dass sich die Nierenfunktion wieder normalisiert hat [see Warnings and Precautions (5.7)].

Die altersabhängige Dosierung ist wie folgt:

ALTER bei der 1. Dosis	DOSIERUNG (mg/kg)
Weniger als 48 Stunden	1. 0,2	2. 0,1	3. 0.1
2 bis 7 Tage	0,2	0,2	0,2
Über 7 Tage	0,2	0,25	0,25

Wenn sich der Ductus arteriosus nach einem Zeitraum von 48 Stunden oder mehr nach Abschluss der ersten Indomethacin-Injektionskur verschließt oder deutlich verkleinert ist, sind keine weiteren Dosen erforderlich. Wenn sich der Ductus arteriosus wieder öffnet, kann ein zweiter Zyklus mit 1 bis 3 Dosen verabreicht werden, wobei jede Dosis wie oben beschrieben durch einen Abstand von 12 bis 24 Stunden getrennt ist.

Wenn das Neugeborene nach 2 Behandlungszyklen weiterhin nicht auf die Therapie mit Indomethacin zur Injektion anspricht, kann ein chirurgischer Eingriff zum Verschluss des Ductus arteriosus erforderlich sein.

2.1 Gebrauchsanweisung

Parenterale Arzneimittel sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden, sofern Lösung und Behälter dies zulassen.

Die rekonstituierte Lösung, pH 6,0 bis 7,5, ist klar, leicht gelb und im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln.

Bereiten Sie die Lösung mit 1 bis 2 ml konservierungsmittelfreiem sterilem Natriumchlorid-Injektionswasser (0,9 %) oder konservierungsmittelfreiem sterilem Wasser für Injektionszwecke vor. Benzylalkohol als Konservierungsmittel wurde mit Toxizität bei Neugeborenen in Verbindung gebracht. Verwenden Sie daher keine Verdünnungsmittel, die Konservierungsstoffe enthalten. Wenn 1 ml Verdünnungsmittel verwendet wird, beträgt die Konzentration von Indomethacin in der Lösung etwa 0,1 mg/0,1 ml; Wenn 2 ml Verdünnungsmittel verwendet werden, beträgt die Konzentration der Lösung etwa 0,05 mg/0,1 ml. Entsorgen Sie alle nicht verwendeten Teile der Lösung, da sie kein Konservierungsmittel enthält. Bereiten Sie unmittelbar vor jeder Verabreichung eine frische Lösung vor. Nach der Rekonstitution kann die Indomethacin-Lösung intravenös injiziert werden. Obwohl die optimale Injektionsrate nicht ermittelt wurde, wird in der veröffentlichten Literatur eine Infusionsrate von mehr als 20 bis 30 Minuten empfohlen.

Eine weitere Verdünnung mit intravenösen Infusionslösungen wird nicht empfohlen.

3. Darreichungsformen und Stärken

Indomethacin zur Injektion wird in Einzeldosisfläschchen mit 1 mg Indomethacin als steriles lyophilisiertes Pulver oder Stopfen zur Rekonstitution geliefert.

4. Kontraindikationen

Indomethacin zur Injektion ist bei Neugeborenen kontraindiziert:

Bei nachgewiesener oder vermuteter Infektion, die nicht behandelt wird
Die bluten, insbesondere solche mit aktiver intrakranieller Blutung oder gastrointestinaler Blutung
Bei Thrombozytopenie oder Gerinnungsstörungen
Mit oder bei denen der Verdacht auf eine nekrotisierende Enterokolitis besteht
Mit erheblicher Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Bei angeborener Herzkrankheit, bei der die Durchgängigkeit des Ductus arteriosus für einen zufriedenstellenden pulmonalen oder systemischen Blutfluss notwendig ist (z. B. Lungenatresie, schwere Fallot-Tetralogie, schwere Aortenisthmusstenose).

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Infektion

Indomethacin kann die üblichen Anzeichen und Symptome einer Infektion verschleiern. Daher muss der Arzt ständig auf der Hut sein und das Medikament bei bestehender kontrollierter Infektion mit besonderer Vorsicht anwenden.

5.2 Leberreaktionen

Bei Erwachsenen, die wegen arthritischer Erkrankungen chronisch mit oralem Indomethacin behandelt wurden, wurde über schwere Leberreaktionen berichtet. [For further information, see package insert for oral indomethacin]. Wenn beim Neugeborenen klinische Anzeichen und Symptome auftreten, die auf eine Lebererkrankung hinweisen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten, brechen Sie die Behandlung mit Indomethacin zur Injektion ab.

5.3 Thrombozytenaggregation

Indomethacin zur Injektion kann die Blutplättchenaggregation hemmen. In einer kleinen Studie war die Blutplättchenaggregation nach einer Indomethacin-Therapie (oral verabreicht bei Frühgeborenen, um den Ductus arteriosus zu schließen) stark abnormal. Am zehnten Tag normalisierte sich die Thrombozytenaggregation wieder. Beobachten Sie Frühgeborene auf Anzeichen von Blutungen.

5.4 Gastrointestinale Auswirkungen

In der Verbundstudie traten schwere gastrointestinale Blutungen bei Neugeborenen, die Indomethacin erhielten, nicht häufiger auf als bei Neugeborenen, die Placebo erhielten. Leichtere gastrointestinale Blutungen (d. h. chemischer Nachweis von Blut im Stuhl) wurden jedoch häufiger bei Neugeborenen beobachtet, die mit Indomethacin behandelt wurden.

Bei Erwachsenen mit verschiedenen arthritischen Erkrankungen, die chronisch mit oralem Indomethacin behandelt wurden, wurde über schwere gastrointestinale Wirkungen berichtet. [For further information, see package insert for oral indomethacin].

5.5 Auswirkungen auf das Zentralnervensystem

Frühgeburtlichkeit per se ist mit einer erhöhten Inzidenz spontaner intraventrikulärer Blutungen verbunden. Da Indomethacin die Blutplättchenaggregation hemmen kann, kann das Risiko intraventrikulärer Blutungen erhöht sein. Allerdings war in der großen multizentrischen Studie zu Indomethacin zur Injektion die Inzidenz intraventrikulärer Blutungen bei Neugeborenen, die mit Indomethacin zur Injektion behandelt wurden, nicht signifikant höher als bei den Kontroll-Neugeborenen.

5.6 Auswirkungen auf die Nieren

Indomethacin zur Injektion kann zu einer erheblichen Verringerung der Urinausscheidung (50 Prozent oder mehr) bei gleichzeitiger Erhöhung des Harnstoffstickstoffs und Kreatinins im Blut sowie einer Verringerung der glomerulären Filtrationsrate und der Kreatinin-Clearance führen. Diese Wirkungen sind bei den meisten Neugeborenen vorübergehend und verschwinden mit Beendigung der Therapie mit Indomethacin zur Injektion. Da eine ausreichende Nierenfunktion jedoch von der renalen Prostaglandinsynthese abhängen kann, kann Indomethacin zur Injektion eine Niereninsuffizienz, einschließlich akutem Nierenversagen, auslösen, insbesondere bei Neugeborenen mit anderen Erkrankungen, die die Nierenfunktion beeinträchtigen können (z. B. extrazellulärer Volumenmangel jeglicher Ursache, Herzstauung). Herzversagen, Sepsis, gleichzeitige Anwendung eines nephrotoxischen Arzneimittels, Leberfunktionsstörung). Wenn nach einer Indomethacin-Injektionsdosis eine deutliche Unterdrückung des Urinvolumens auftritt, verabreichen Sie keine weiteren Dosen, bis die Urinausscheidung wieder ein normales Niveau erreicht hat.

Indomethacin zur Injektion kann bei Frühgeborenen die Wasserausscheidung stärker unterdrücken als die Natriumausscheidung. Wenn dies geschieht, kann es zu einer erheblichen Verringerung der Serumnatriumwerte (d. h. Hyponatriämie) kommen. Überwachen Sie während der Therapie mit Indomethacin zur Injektion die Nierenfunktion und den Serumelektrolytspiegel [see Dosage and Administration (2)].

5.7 Verwaltung

Verabreichen Sie Indomethacin zur Injektion vorsichtig, um eine extravasale Injektion oder ein Auslaufen zu vermeiden, da die Lösung das Gewebe reizen kann.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

In einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit 405 Frühgeborenen mit einem Gewicht von höchstens 1.750 g und Anzeichen eines großen Ductus-Shunts kam es bei den mit Indomethacin behandelten Neugeborenen (n = 206) zu einer statistisch signifikant höheren Inzidenz von Blutungen Probleme, einschließlich grober oder mikroskopischer Blutungen in den Magen-Darm-Trakt, Nässen aus der Haut nach Nadelstich, Lungenblutung und disseminierte intravaskuläre Koagulopathie. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen hinsichtlich der intrakraniellen Blutung.

Die mit Indomethacin zur Injektion behandelten Neugeborenen hatten eine signifikant höhere Inzidenz von vorübergehender Oligurie und Erhöhungen des Serumkreatinins (größer oder gleich 1,8 mg/dl) als die mit Placebo behandelten Neugeborenen.

Die Inzidenz von retrolentaler Fibroplasie (Grad III und IV) und Pneumothorax bei Neugeborenen, die mit Indomethacin zur Injektion behandelt wurden, war nicht höher als bei Placebo-Kontrollen und statistisch signifikant niedriger als bei chirurgisch behandelten Neugeborenen.

Die folgenden zusätzlichen Nebenwirkungen bei Neugeborenen wurden aus der Verbundstudie, aus anekdotischen Fallberichten, aus anderen Studien mit rektalem, oralem oder intravenösem Indomethacin zur Behandlung des offenen Ductus arteriosus oder in der vermarkteten Anwendung berichtet. Die Raten werden aus einer Datenbank berechnet, die die Erfahrungen von 849 mit Indomethacin behandelten Neugeborenen enthält, über die in der medizinischen Fachliteratur berichtet wird, unabhängig vom Verabreichungsweg. Bei 175 Neugeborenen liegt eine einjährige Nachbeobachtung vor, die keine Langzeitfolgen zeigt, die auf Indomethacin zurückzuführen wären. In kontrollierten klinischen Studien traten nur Elektrolytstörungen und Nierenfunktionsstörungen (der unten aufgeführten Reaktionen) nach Indomethacin zur Injektion statistisch signifikant häufiger auf als nach Placebo. Mit einem einzelnen Sternchen gekennzeichnete Reaktionen

trat bei 3 bis 9 Prozent der mit Indomethacin behandelten Neugeborenen auf; Die mit einem doppelten Sternchen (**) markierten Symptome traten bei 3 bis 9 Prozent sowohl der mit Indomethacin als auch mit Placebo behandelten Neugeborenen auf. Unmarkierte Reaktionen traten bei weniger als 3 Prozent der Neugeborenen auf. Nieren:

Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung bei 41 Prozent der Neugeborenen, einschließlich eines oder mehrerer der folgenden Symptome: verminderte Harnausscheidung; verringerte Natrium-, Chlorid- oder Kaliumwerte im Urin, Urinosmolalität, freie Wasserclearance oder glomeruläre Filtrationsrate; erhöhtes Serumkreatinin oder BUN; Urämie. Herz-Kreislauf:

intrakranielle Blutung**, pulmonale Hypertonie. Magen-Darm:

Magen-Darm-Blutungen*, Erbrechen, Blähungen, vorübergehender Ileus, Magenperforation, lokalisierte Perforation(en) des Dünn- und/oder Dickdarms, nekrotisierende Enterokolitis. Stoffwechsel:

Hyponatriämie*, erhöhtes Serumkalium*, Senkung des Blutzuckers, einschließlich Hypoglykämie, erhöhte Gewichtszunahme (Flüssigkeitsretention). Koagulation: [see Warnings and Precautions (5.3)]verminderte Blutplättchenaggregation

Die folgenden Nebenwirkungen wurden auch bei mit Indomethacin behandelten Neugeborenen berichtet, ein kausaler Zusammenhang mit der Therapie mit Indomethacin zur Injektion wurde jedoch nicht nachgewiesen: Herz-Kreislauf:

Bradykardie. Atemwege:

Apnoe, Verschlimmerung einer bereits bestehenden Lungeninfektion. Stoffwechsel:

Azidose/Alkalose. Hämatologische:

disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Thrombozytopenie. Augenheilkunde:

retrolentale Fibroplasie.** Dermatologisch:

Arzneimittelreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS)

Bei Erwachsenen, die wegen mittelschwerer bis schwerer rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Morbus Bechterew, akutem Schulterschmerz und akuter Gichtarthritis mit oralem Indomethacin behandelt wurden, wurde über eine Reihe zusätzlicher Nebenwirkungen berichtet (weitere Informationen zu Nebenwirkungen und andere Warnhinweise finden Sie in der Packungsbeilage für orales Indomethacin). Aussagen). Ihre Relevanz für Frühgeborene, die Indomethacin wegen persistierendem Ductus arteriosus erhalten, ist nicht bekannt. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass diese Erfahrungen mit der Anwendung von Indomethacin zur Injektion bei Frühgeborenen in Zusammenhang stehen.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Da die Nierenfunktion durch Indomethacin zur Injektion beeinträchtigt werden kann, sollten Sie eine Reduzierung der Dosierung derjenigen Medikamente in Betracht ziehen, deren Ausscheidung auf einer ausreichenden Nierenfunktion beruht.

7.1 Digoxin

Da die Halbwertszeit von Digoxin (häufig bei Frühgeborenen mit offenem Ductus arteriosus und damit verbundener Herzinsuffizienz verabreicht) bei gleichzeitiger Gabe von Indomethacin verlängert werden kann, sollten Neugeborene, die gleichzeitig Digoxin erhalten, genau beobachtet werden. Häufige EKGs und Serum-Digoxinspiegel können erforderlich sein, um eine Digoxintoxizität zu verhindern oder frühzeitig zu erkennen.

7.2 Antikoagulanzien

Indomethacin hat normalerweise keinen Einfluss auf die durch Antikoagulanzien hervorgerufene Hypoprothrombinämie. Wenn Indomethacin zu Antikoagulanzien hinzugefügt wird, ist die Prothrombinzeit genau zu überwachen. Nach der Markteinführung wurde über Blutungen bei Patienten berichtet, die gleichzeitig Antikoagulanzien und Indomethacin zur Injektion erhielten.

7.3 Furosemid

Eine Therapie mit Indomethacin kann die natriuretische Wirkung von Furosemid abschwächen. Diese Reaktion wurde auf die Hemmung der Prostaglandinsynthese durch nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente zurückgeführt. In einer Studie mit 19 Frühgeborenen mit persistierendem Ductus arteriosus, die entweder mit Indomethacin zur Injektion allein oder mit einer Kombination aus Indomethacin zur Injektion und Furosemid behandelt wurden, zeigten die Ergebnisse, dass Neugeborene, die sowohl Indomethacin zur Injektion als auch Furosemid erhielten, eine deutlich höhere Urinausscheidung, höhere Natriumwerte und einen höheren Natriumspiegel aufwiesen Chloridausscheidung und höhere glomeruläre Filtrationsraten als diejenigen, die Indomethacin zur Injektion allein erhielten. In dieser Studie trug die Therapie mit Furosemid dazu bei, die Nierenfunktion bei Frühgeborenen aufrechtzuerhalten, wenn Indomethacin zur Injektion hinzugefügt wurde.

7.4 Aminoglykoside

In einer Studie mit Frühgeborenen, die mit Indomethacin zur Injektion behandelt wurden und zusätzlich entweder Gentamicin oder Amikacin erhielten, waren sowohl die Spitzen- als auch die Talspiegel dieser Aminoglykoside signifikant erhöht.

7.5 Medikamente, die auf das Renin-Angiotensin-System wirken

Bei einigen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann die gleichzeitige Anwendung eines NSAID und eines ACE-Hemmers oder Angiotensin-II-Antagonisten zu einer weiteren Verschlechterung der Nierenfunktion führen, einschließlich eines möglichen akuten Nierenversagens, das normalerweise reversibel ist.

11. Beschreibung der Indomethacin-Injektion [FD&C Act Chapter V, SEC. 501. [21USC §351]Steriles Indomethacin zur Injektion zur intravenösen Verabreichung ist lyophilisiertes Indomethacin zur Injektion. Jede Durchstechflasche mit Indomethacin zur Injektion enthält 1 mg Indomethacin; 0,29 mg monobasisches Natriumphosphat, 0,41 mg dibasisches Natriumphosphat und nicht mehr als 0,24 mg Natriumhydroxid (zur Umwandlung der Indomethacinbase in das Natriumsalz) als weißes bis gelbes lyophilisiertes Pulver oder Pfropfen. Schwankungen in der Größe des lyophilisierten Stopfens und der Farbintensität haben keinen Einfluss auf die Qualität oder Menge des in der Durchstechflasche vorhandenen Indomethacins. Bei Bedarf werden Salzsäure (qs) und Natriumhydroxid (qs) als pH-Regler zugesetzt. Die rekonstituierte Lösung, pH 6,0 bis 7,5, ist klar, leicht gelb und im Wesentlichen frei von sichtbaren Partikeln. Der pH-Wert des Produkts entspricht nicht der USP-Monographie

(B)].

Indomethacin wird chemisch als 1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-indol-3-essigsäure bezeichnet. Die Strukturformel lautet:

12. Indomethacin-Injektion – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Obwohl der genaue Wirkungsmechanismus, durch den Indomethacin den Verschluss eines offenen Ductus arteriosus bewirkt, nicht bekannt ist, wird angenommen, dass dies auf einer Hemmung der Prostaglandinsynthese beruht.

12.2 Pharmakodynamik Indomethacin hat sich als wirksamer Inhibitor der Prostaglandinsynthese erwiesen in vitro Undin vivo

. Bei menschlichen Neugeborenen mit bestimmten angeborenen Herzfehlbildungen erweitert PGE 1 den Ductus arteriosus. Bei fötalen und neugeborenen Lämmern wurde auch gezeigt, dass Prostaglandine vom E-Typ die Durchgängigkeit des Ductus aufrechterhalten, und wie bei menschlichen Neugeborenen verursacht Indomethacin dessen Verengung.

Studien an gesunden Jungtieren und Frühgeborenen mit offenem Ductus arteriosus zeigten, dass es nach der ersten intravenösen Indomethacin-Dosis zu einer vorübergehenden Verringerung der Geschwindigkeit des zerebralen Blutflusses und des zerebralen Blutflusses kam. Ähnliche Abnahmen des mesenterialen Blutflusses und der Geschwindigkeit wurden beobachtet. Die klinische Bedeutung dieser Wirkungen ist nicht erwiesen.

In doppelblinden, placebokontrollierten Studien mit Indomethacin zur Injektion bei 460 kleinen Frühgeborenen mit einem Gewicht von 1.750 g oder weniger wiesen die mit Placebo behandelten Neugeborenen nach 48 Stunden eine Duktusverschlussrate von 25 bis 30 Prozent auf, während die mit Placebo behandelten Neugeborenen eine Duktusverschlussrate von 25 bis 30 Prozent aufwiesen Indomethacin zur Injektion hatte eine Abschlussrate von 75 bis 80 Prozent. In einer dieser Studien, einer multizentrischen Studie mit 405 Frühgeborenen, kam es bei 26 Prozent der mit Indomethacin zur Injektion behandelten Neugeborenen zu einer späteren Wiedereröffnung des Ductus arteriosus. Bei 70 Prozent dieser Neugeborenen schloss sich der Ductus arteriosus jedoch anschließend, ohne dass eine Operation oder zusätzliches Indomethacin erforderlich war .

12.3 Pharmakokinetik

Die Wirkung von Indomethacin nach intravenöser Verabreichung (0,2 mg/kg) bei Frühgeborenen mit persistierendem Ductus arteriosus wurde nicht ausführlich untersucht. Obwohl die Plasmahalbwertszeit von Indomethacin bei Frühgeborenen unterschiedlich war, zeigte sich, dass sie umgekehrt mit dem postnatalen Alter und Gewicht variierte. In einer Studie mit 28 Neugeborenen, die untersucht werden konnten, betrug die Plasmahalbwertszeit bei Kindern unter 7 Tagen durchschnittlich 20 Stunden (Bereich: 3 bis 60 Stunden, n=18). Bei Neugeborenen, die älter als 7 Tage sind, betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit von Indomethacin 12 Stunden (Bereich: 4 bis 38 Stunden, n = 10). Gruppiert man die Neugeborenen nach Gewicht, betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit bei denen mit einem Gewicht von weniger als 1.000 g 21 Stunden (Bereich: 9 bis 60 Stunden, n=10); Bei Neugeborenen mit einem Gewicht von mehr als 1.000 g betrug die mittlere Plasmahalbwertszeit 15 Stunden (Bereich: 3 bis 52 Stunden, n = 18).

Nach intravenöser Verabreichung bei Erwachsenen wird Indomethacin über die renale Ausscheidung, den Stoffwechsel und die Galle ausgeschieden. Indomethacin durchläuft einen beträchtlichen enterohepatischen Kreislauf. Die mittlere Plasmahalbwertszeit von Indomethacin beträgt 4,5 Stunden. Bei fehlendem enterohepatischen Kreislauf beträgt sie 90 Minuten. Es wurde festgestellt, dass Indomethacin die Blut-Hirn-Schranke und die Plazenta passiert.

Bei Erwachsenen sind im erwarteten Bereich therapeutischer Plasmakonzentrationen etwa 99 Prozent des Indomethacins an Proteine im Plasma gebunden. Der bei Neugeborenen gebundene Prozentsatz wurde nicht untersucht. In kontrollierten Studien mit Frühgeborenen wurden jedoch keine Hinweise auf eine Bilirubinverdrängung beobachtet, was sich in einer erhöhten Inzidenz einer Bilirubin-Enzephalopathie (Kernikterus) äußerte.

13. Nichtklinische Toxikologie

Bei Ratten und Mäusen verursachte die orale Verabreichung von 4 mg/kg/Tag Indomethacin während der letzten drei Tage der Trächtigkeit eine Verringerung der Gewichtszunahme der Mutter und einige Todesfälle bei Mutter und Fötus. Bei lebendgeborenen Feten wurde eine erhöhte Inzidenz neuronaler Nekrosen im Zwischenhirn beobachtet. Bei 2 mg/kg/Tag wurde im Vergleich zu den Kontrollgruppen kein Anstieg der neuronalen Nekrose beobachtet. Die Verabreichung von 0,5 oder 4 mg/kg/Tag während der ersten drei Lebenstage führte bei keiner Dosisstufe zu einem Anstieg der neuronalen Nekrose.

Trächtige Ratten, denen im letzten Schwangerschaftstrimester 2 mg/kg/Tag und 4 mg/kg/Tag verabreicht wurden, brachten Nachkommen zur Welt, deren Lungenblutgefäße sowohl in der Anzahl reduziert als auch übermäßig muskulösisiert waren. Diese Befunde ähneln denen, die beim Syndrom der persistierenden pulmonalen Hypertonie des Neugeborenen beobachtet werden.

16. Wie wird die Indomethacin-Injektion verabreicht?

16.1 Wie geliefert

Steriles Indomethacin zur Injektion ist ein lyophilisiertes weißes bis gelbes Pulver oder ein Stopfen, der in Einzeldosisfläschchen mit Indomethacin zur Injektion geliefert wird, entsprechend 1 mg Indomethacin. Produkt	NEIN. NDC
NEIN.	NP605903	63323-659-09 1 mg pro Durchstechflasche,

Einzeln verpackt.

Der Behälterverschluss besteht nicht aus Naturkautschuklatex.

16.2 Lagerung

Bei 25 °C (77 °F) lagern, Abweichungen von 15 °C bis 30 °C (59 °F bis 86 °F) sind zulässig. Vor Licht schützen. Bewahren Sie den Behälter im Karton auf, bis der Inhalt aufgebraucht ist.

Novaplus ist eine eingetragene Marke von Vizient, Inc.

Hergestellt von:

Fresenius Kabi

Lake Zurich, IL 60047

www.fresenius-kabi.com/us

451358B

PACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGE – Indomethacin zur Injektion 1 mg Fläschchenetikett

NDC 63323-659-09 NP605903
Indomethacin zur Injektion

1 mg pro Durchstechflasche

ZUR HERSTELLUNG VON INTRAVENÖSEN LÖSUNGEN

Nur steriler Empfang

Einzeldosisfläschchen – Nicht verwendete Teile entsorgen

VERPACKUNGSETIKETT – HAUPTANZEIGE – Indomethacin zur Injektion 1 mg Kartonplatte

NDC 63323-659-09 NP605903

Indomethacin zur Injektion