Givosiran-Natrium (Monographie)

Givosiran-Natrium (Monographie)

Einführung

Verwendungsmöglichkeiten für Givosiran-Natrium

Akute hepatische Porphyrie

Behandlung von Erwachsenen mit akuter hepatischer Porphyrie; Für diesen Zweck wurde es von der FDA als Orphan Drug ausgewiesen.

Die American Gastroenterological Association empfiehlt die Verwendung von Givosiran zur Reduzierung von Anfällen bei Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie, die wiederkehrende akute Anfälle haben (4 oder mehr pro Jahr).

Dosierung und Verabreichung von Givosiran-Natrium

Allgemein

Screening vor der Behandlung

• Führen Sie vor Beginn der Behandlung Leberfunktionstests durch.

• Messen Sie vor Beginn der Behandlung den Homocysteinspiegel im Blut.

Patientenüberwachung

• Achten Sie auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie.

• Überwachen Sie die Nierenfunktion während der Behandlung wie klinisch angezeigt.

• Führen Sie während der ersten 6 Behandlungsmonate monatliche Leberfunktionstests durch und danach bei klinischer Indikation.

• Messen Sie den Homocysteinspiegel im Blut und achten Sie auf Veränderungen während der Behandlung. Bei erhöhten Homocysteinspiegeln im Blut sollten Folsäure, Vitamin B12 und Vitamin B6 untersucht werden. Erwägen Sie eine Behandlung mit einem Vitamin B6-haltigen Nahrungsergänzungsmittel (als Monotherapie oder in einem Multivitaminpräparat).

Verwaltung

Durch eine Sub-Q-Injektion durch medizinisches Fachpersonal verabreichen; Stellen Sie sicher, dass angemessene medizinische Unterstützung zur Verfügung steht, um anaphylaktische Reaktionen während der Verabreichung zu bewältigen.

Sub-Q-Injektion

Gebrauchsfertige Lösung; erfordert keine Rekonstitution oder Verdünnung.

Vor der Verabreichung auf Partikel und Verfärbungen prüfen; Es sollte eine klare, farblose bis gelbe Lösung sein.

Das erforderliche Verabreichungsvolumen wird anhand der gewichtsbasierten Dosierung bestimmt.

Entnehmen Sie das angegebene Volumen mit einer 21-Gauge-Nadel (oder größer) und entsorgen Sie alle nicht verwendeten Teile. Dosierungen, die Volumina ≥ 1,5 ml erfordern, sollten gleichmäßig auf mehrere Spritzen aufgeteilt werden. Ersetzen Sie die 21-Gauge-Nadel (oder größer) durch eine 25- oder 27-Gauge-Nadel mit einer Nadellänge von 1/2 oder 5/8 Zoll. Vermeiden Sie Givosiran an der Nadelspitze, bis sich die Nadel im subkutanen Raum befindet.

Im Bauch, am Rücken oder an der Seite der Oberarme oder Oberschenkel verabreichen. Vermeiden Sie die Verabreichung innerhalb von 5 cm vom Nabel entfernt. Wenn mehr als eine Injektion erforderlich ist, sollten die Stellen einen Abstand von mindestens 2 cm haben. Injektionsstellen wechseln. Nicht in Narbengewebe oder gerötete, entzündete oder geschwollene Bereiche verabreichen.

Wenn eine Dosis vergessen wurde, verabreichen Sie die nächste Dosis so schnell wie möglich. Nachfolgende Dosierungen sollten in monatlichen Abständen fortgesetzt werden.

Dosierung

Erwachsene

Akute hepatische Porphyrie

Sub-Q

2,5 mg/kg basierend auf dem tatsächlichen Körpergewicht einmal monatlich.

Dosierungsänderung wegen Toxizität

Bei Patienten mit schweren oder klinisch signifikanten Aminotransferase-Erhöhungen, bei denen eine Dosisunterbrechung und eine anschließende Besserung eintreten, reduzieren Sie die Dosierung auf 1,25 mg/kg einmal monatlich. Bei Patienten, die die Dosierung von 1,25 mg/kg einmal monatlich wieder aufnehmen, ohne dass erneut schwere oder klinisch signifikante Aminotransferase-Erhöhungen auftreten, kann die Dosierung auf 2,5 mg/kg einmal monatlich erhöht werden.

Besondere Populationen

Leberfunktionsstörung

Keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für die Bevölkerung.

Nierenfunktionsstörung

Keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für die Bevölkerung.

Geriatrische Patienten

Keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für die Bevölkerung.

Vorsichtsmaßnahmen für Givosiran-Natrium

Kontraindikationen

• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen Givosiran.

Warnungen/Vorsichtsmaßnahmen

Anaphylaktische Reaktionen

Anaphylaxie gemeldet.

Achten Sie auf Anzeichen und Symptome einer Anaphylaxie. Stellen Sie sicher, dass medizinische Unterstützung zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen verfügbar ist.

Wenn eine Anaphylaxie auftritt, brechen Sie Givosiran sofort ab und leiten Sie eine geeignete medizinische Behandlung ein.

Lebertoxizität

ALT von mindestens dem Dreifachen der oberen Normgrenze (ULN) gemeldet. Solche Erhöhungen traten hauptsächlich 3 bis 5 Monate nach Beginn auf.

Führen Sie vor Beginn der Behandlung, jeden Monat während der ersten 6 Behandlungsmonate und danach bei klinischer Indikation Leberfunktionstests durch.

Unterbrechen oder beenden Sie die Behandlung bei schweren oder klinisch signifikanten Aminotransferase-Erhöhungen.

Nierentoxizität

Es wurde über einen Anstieg des Serumkreatininspiegels und einen Rückgang der eGFR berichtet. Der mittlere Anstieg des Kreatinins im dritten Monat betrug 0,07 mg/dl.

Überwachen Sie die Nierenfunktion während der Behandlung wie klinisch angezeigt.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Über Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Erythem, Schmerzen, Juckreiz, Hautausschlag, Verfärbung, Schwellung an der Injektionsstelle) wurde berichtet.

Erhöhtes Homocystein im Blut

Es kam zu einem Anstieg des Homocysteinspiegels im Blut. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.

Messen Sie den Homocysteinspiegel im Blut vor Beginn der Behandlung und achten Sie auf Veränderungen während der Behandlung mit Givosiran.

Bei Patienten mit erhöhten Homocysteinspiegeln im Blut sollten Folat, Vitamin B12 und Vitamin B6 beurteilt werden. Erwägen Sie eine Behandlung mit einem Vitamin B6-haltigen Nahrungsergänzungsmittel (als Monotherapie oder in einem Multivitaminpräparat).

Immunogenität

Wie bei allen Oligonukleotiden besteht die Möglichkeit einer Immunogenität.

In klinischen Studien entwickelte ein Patient behandlungsbedingte Anti-Arzneimittel-Antikörper. Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der klinischen Wirksamkeit, Sicherheit, Pharmakokinetik oder pharmakodynamischen Profilen beobachtet.

Spezifische Populationen

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zu schwangeren Frauen vor, um das drogenbedingte Risiko schwerer Geburtsfehler, Fehlgeburten oder unerwünschter Folgen für Mutter oder Fötus zu bewerten.

Porphyrie-Attacken während der Schwangerschaft, die häufig durch hormonelle Veränderungen ausgelöst werden, treten bei 24 bis 95 % der Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie auf, wobei die Müttersterblichkeit zwischen 2 und 42 % liegt.

Schwangerschaften bei Patienten mit akuter hepatischer Porphyrie sind mit einer höheren Rate an Spontanaborten, Bluthochdruck und Säuglingen mit niedrigem Geburtsgewicht verbunden.

Berücksichtigen Sie die Vorteile und Risiken von Givosiran für die Mutter sowie mögliche Nebenwirkungen für den Fötus, wenn Sie einer schwangeren Frau Givosiran verschreiben.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zum Vorhandensein von Givosiran in der Muttermilch, zu Auswirkungen auf das gestillte Kind oder zu Auswirkungen auf die Milchproduktion vor.

Berücksichtigen Sie die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sowie den klinischen Bedarf der Mutter an Givosiran und mögliche nachteilige Auswirkungen des Arzneimittels oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind.

Geriatrische Verwendung

Klinische Studien mit Givosiran umfassten nicht genügend Patienten ≥ 65 Jahre, um festzustellen, ob diese anders ansprechen als jüngere Patienten.

Leberfunktionsstörung

Keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Givosiran bei leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ 1 x ULN und AST > 1 x ULN oder Bilirubin > 1 x ULN bis 1,5 x ULN).

Die Auswirkung einer mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Givosiran ist nicht bekannt.

Nierenfunktionsstörung

Keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in der Pharmakokinetik oder Pharmakodynamik von Givosiran bei leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≥15 bis <89 ml/min/1,73 m2).

Die Auswirkung einer Nierenerkrankung im Endstadium (eGFR <15 ml/min/1,73 m2) auf die Pharmakokinetik von Givosiran ist nicht bekannt.

Häufige Nebenwirkungen

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥20 %): Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

Kein Substrat von CYP-Enzymen und hemmt oder induziert diese nicht direkt; Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung auf den hepatischen Häm-Biosyntheseweg besteht jedoch das Potenzial, die Aktivität von CYP-Enzymen zu verringern.

Arzneimittel, die hepatische mikrosomale Enzyme beeinflussen oder durch diese metabolisiert werden

Givosiran erhöht die Konzentration von CYP1A2- oder CYP2D6-Substraten, was zu verstärkten Nebenwirkungen dieser Substrate führen kann.

Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung mit CYP1A2- und CYP2D6-Substraten, bei denen minimale Konzentrationsänderungen zu schwerwiegenden oder lebensbedrohlichen Toxizitäten führen können. Wenn eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar ist, verringern Sie die Dosierung des CYP1A2- oder CYP2D6-Substrats gemäß der genehmigten Produktkennzeichnung.

Spezifische Medikamente

Arzneimittel	Interaktion	Kommentare
Koffein und koffeinhaltige Produkte	Erhöhte Koffeinkonzentration und AUC	Wenn eine gleichzeitige Einnahme unvermeidbar ist, verringern Sie die Koffeindosis
Dextromethorphan	Erhöhte Dextromethorphan-Konzentration und AUC	Auf Nebenwirkungen achten
Losartan	Erhöhte AUC von Losartan, keine Auswirkung auf die Konzentration	Wird nicht als klinisch relevant angesehen
Midazolam	Erhöhte Midazolam-Konzentration und AUC	Wird nicht als klinisch relevant angesehen
Omeprazol	Erhöhte Omeprazol-Konzentration und AUC	Wird nicht als klinisch relevant angesehen

Pharmakokinetik von Givosiran-Natrium

Absorption

Maximale Plasmakonzentrationen werden 3 (Bereich: 0,5–8) Stunden nach der Sub-Q-Verabreichung erreicht

Nach mehrfacher Gabe wurde keine Akkumulation beobachtet.

Verteilung

Ausmaß

Verteilt sich hauptsächlich in der Leber.

Plasmaproteinbindung

90 %

Beseitigung

Stoffwechsel

Wird durch Nukleasen zu Oligonukleotiden kürzerer Länge metabolisiert; kein Substrat von CYP-Isoenzymen.

Eliminierungsroute

Wird im Urin als Ausgangsarzneimittel (5–14 %) und aktiver Metabolit (4–13 %) ausgeschieden.

Halbwertszeit

6 Stunden.

Stabilität

Lagerung

Sub-Q-Injektion

Bis zur Verwendung im Originalbehälter bei 2–25 °C lagern.

Aktionen

• Doppelsträngige kleine interferierende RNA, die durch RNA-Interferenz den Abbau der Messenger-RNA (mRNA) der Aminolävulinatsynthase 1 (ALAS1) in Hepatozyten verursacht und so erhöhte Spiegel der ALAS1-mRNA in der Leber senkt.

• Führt zu verringerten zirkulierenden Spiegeln der neurotoxischen Zwischenprodukte Aminolävulinsäure (ALA) und Porphobilinogen (PBG), Faktoren, die mit Anfällen und anderen Krankheitsmanifestationen der akuten hepatischen Porphyrie verbunden sind.

Beratung für Patienten

• Informieren Sie die Patienten über das Risiko und die möglichen Symptome schwerer Überempfindlichkeitsreaktionen, die auftreten können.

• Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Hepatotoxizität und darüber, dass es zu einem Anstieg der Aminotransferase kommen kann. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Labortests vor, während der ersten 6 Monate der Behandlung und danach bei klinischer Indikation durchgeführt werden.

• Informieren Sie die Patienten über das Risiko einer Nierentoxizität und darüber, dass über einen Anstieg des Serumkreatinins und einen Rückgang der eGFR berichtet wurde. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass Labortests entsprechend der klinischen Indikation durchgeführt werden.

• Informieren Sie die Patienten über die Anzeichen und Symptome von Reaktionen an der Injektionsstelle (z. B. Rötung, Schmerzen, Juckreiz, Hautausschlag, Verfärbung und lokale Schwellung).

• Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass es zu einem Anstieg des Homocysteinspiegels im Blut kommen kann und dass vor und während der Behandlung Labortests durchgeführt werden. Weisen Sie die Patienten darauf hin, dass eine Vitaminergänzung in Betracht gezogen werden kann.

• Raten Sie den Patienten, ihren Arzt über bestehende oder geplante Begleittherapien, einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente sowie Nahrungsergänzungsmittel oder pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel, sowie über etwaige Begleiterkrankungen zu informieren.

• Empfehlen Sie Frauen, ihren Arzt zu informieren, wenn sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen oder beabsichtigen zu stillen.

• Informieren Sie die Patienten über weitere wichtige Vorsichtsinformationen.

Weitere Informationen

Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. versichert, dass die in der beigefügten Monographie bereitgestellten Informationen mit angemessener Sorgfalt und in Übereinstimmung mit den professionellen Standards auf diesem Gebiet formuliert wurden. Die Leser werden darauf hingewiesen, dass es sich bei Entscheidungen bezüglich des Drogenkonsums um komplexe medizinische Entscheidungen handelt, die die unabhängige, informierte Entscheidung eines entsprechenden medizinischen Fachpersonals erfordern, und dass die in der Monographie enthaltenen Informationen nur zu Informationszwecken bereitgestellt werden. Für genauere Informationen sollte die Kennzeichnung des Herstellers herangezogen werden. Die American Society of Health-System Pharmacists, Inc. befürwortet oder empfiehlt die Verwendung von Arzneimitteln nicht. Die in der Monographie enthaltenen Informationen sind kein Ersatz für eine medizinische Versorgung.

Vorbereitungen

Hilfsstoffe in handelsüblichen Arzneimittelzubereitungen können bei manchen Personen klinisch bedeutsame Wirkungen haben; Einzelheiten finden Sie auf der jeweiligen Produktkennzeichnung.

Informationen zu Engpässen bei einem oder mehreren dieser Präparate finden Sie im ASHP Drug Shortages Resource Center.

Givosiran-Natrium

Routen	Darreichungsformen	Stärken	Markennamen	Hersteller
Parenteral	Injektion zur subkutanen Anwendung	189 mg/ml	Givlaari	Alynlam Pharmaceuticals

AHFS DI Essentials™. © Copyright 2024, Ausgewählte Änderungen 10. April 2024. American Society of Health-System Pharmacists, Inc., 4500 East-West Highway, Suite 900, Bethesda, Maryland 20814.

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