den Östradiol-Vaginaleinsatz

Auf dieser Seite

• Indikationen und Verwendung
• Dosierung und Anwendung
• Darreichungsformen und Stärken
• Kontraindikationen
• Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
• Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
• Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
• Verwendung in bestimmten Populationen
• Überdosierung
• Beschreibung
• Klinische Pharmakologie
• Nichtklinische Toxikologie
• Klinische Studien
• Verweise
• Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
• Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Verwendung von ESTRADIOL VAGINALEINSÄTZEN erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für ESTRADIOL VAGINALEINSÄTZE an.

ESTRADIOL Vaginaleinsätze

Erste US-Zulassung: 1999

WARNUNG: ENDOMETRIUMKREBS, KARDIOVASKULÄRE STÖRUNGEN, WAHRSCHEINLICHE DEMENZ und BRUSTKREBS

Den vollständigen Warnhinweis finden Sie in den vollständigen Verschreibungsinformationen

Östrogen-Alleintherapie

• Es besteht ein erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs bei einer Frau mit einer Gebärmutter, die ungehindert Östrogene einnimmt (5.3)
• Die Östrogen-Mono-Teilstudie der Women’s Health Initiative (WHI) berichtete über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und tiefe Venenthrombose (TVT) (5.2)
• Die WHI Memory Study (WHIMS), eine Östrogen-alleinige Zusatzstudie zu WHI, berichtete über ein erhöhtes Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren und älter (5,4).
• Verwenden Sie keine Östrogen-Monotherapie zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz (5.2, 5.4).

Östrogen plus Gestagen-Therapie

• Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen berichtete über ein erhöhtes Risiko für Lungenembolie (LE), TVT, Schlaganfall und Myokardinfarkt (MI) (5,2).
• Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen berichtete über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs (5,3).
• Die WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen plus Gestagen von WHI berichtete über ein erhöhtes Risiko einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren und älter (5,4).
• Verwenden Sie eine Östrogen-Gestagen-Therapie nicht zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz (5.2, 5.4).

Aktuelle große Änderungen

• Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen, Bösartige Neubildungen (5.3) 02/2024

Indikationen und Verwendung für Östradiol-Vaginaleinsatz

• Estradiol-Vaginaleinsätze sind ein Östrogen, das zur Behandlung der atrophischen Vaginitis aufgrund der Menopause indiziert ist (1.1)

Dosierung und Verabreichung des Östradiol-Vaginaleinsatzes

Östradiol-Vaginaleinsätze intravaginal verabreichen:

• 1 Einlage täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Einlage zweimal wöchentlich (z. B. Dienstag und Freitag) (2.1)

Darreichungsformen und Stärken

• Vaginaleinsatz: Ein 10 µg Vaginaleinsatz enthält 10,3 µg Östradiol-Hemihydrat, entsprechend 10 µg Östradiol, USP (3)

Kontraindikationen

• Nicht diagnostizierte abnormale genitale Blutungen (4, 5.3)
• Brustkrebs oder Brustkrebs in der Vorgeschichte (4, 5.3)
• Östrogenabhängige Neoplasie (4, 5.3)
• Aktive TVT, PE oder Vorgeschichte dieser Erkrankungen (4, 5.2)
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall oder MI) oder eine Vorgeschichte dieser Erkrankungen (4, 5.2)
• Bekannte anaphylaktische Reaktion, Angioödem oder Überempfindlichkeit gegen Östradiol (4, 5.16)
• Leberfunktionsstörung oder -erkrankung (4, 5.11)
• Protein C-, Protein S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

• Östrogene erhöhen das Risiko einer Gallenblasenerkrankung (5.5)
• Östrogen absetzen, wenn schwere Hyperkalzämie, Sehverlust, schwere Hypertriglyceridämie oder cholestatischer Ikterus auftreten (5.6, 5.7, 5.10, 5.11)
• Der Applikator für Östradiol-Vaginaleinsätze kann vaginalen Abrieb verursachen (5.18).
• Überwachen Sie die Schilddrüsenfunktion bei Frauen unter Schilddrüsenersatztherapie (5.12, 5.19)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥ 5 Prozent) bei Östradiol sind: Rückenschmerzen, vulvovaginaler Pruritus, vulvovaginale mykotische Infektion und Durchfall. (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Amneal Pharmaceuticals unter 1-877-835-5472 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder www.fda.gov/medwatch.

Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten

• Induktoren und Inhibitoren von CYP3A4 können den Metabolismus von Östrogen-Arzneimitteln beeinflussen und die Östrogen-Plasmakonzentration verringern oder erhöhen. (7)

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 4/2024

Vollständige Verschreibungsinformationen

WARNUNG: ENDOMETRIUMKREBS, KARDIOVASKULÄRE STÖRUNGEN, WAHRSCHEINLICHE DEMENZ und BRUSTKREBS

Östrogen-Alleintherapie

Endometriumkarzinom

Bei einer Frau, deren Gebärmutter ungehindert Östrogene einnimmt, besteht ein erhöhtes Risiko für Gebärmutterkrebs. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein kann. Führen Sie geeignete diagnostische Maßnahmen durch, einschließlich gezielter oder zufälliger Endometriumprobenentnahmen, sofern angezeigt, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen genitalen Blutungen auszuschließen [see Warnings and Precautions (5.3)].

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wahrscheinliche Demenz

Die Östrogen-Mono-Teilstudie der Women’s Health Initiative (WHI) berichtete über ein erhöhtes Risiko für Schlaganfall und tiefe Venenthrombose (TVT) bei postmenopausalen Frauen (50 bis 79 Jahre) während einer 7,1-jährigen Behandlung mit täglichen oralen konjugierten Östrogenen (CE). [0.625 mg]-allein, im Vergleich zu Placebo [see Warnings and Precautions (5.2) and Clinical Studies (14.2)].

Die WHI Memory Study (WHIMS), eine Östrogen-alleinige Zusatzstudie zu WHI, berichtete über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren und älter während einer 5,2-jährigen Behandlung mit täglichem CE (0,625 mg) allein im Vergleich zu Placebo. Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund auf jüngere postmenopausale Frauen zutrifft [see Warnings and Precautions (5.4), Use in Specific Populations (8.5) and Clinical Studies (14.3)].

Verwenden Sie keine Östrogen-Monotherapie zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz [see Warnings and Precautions (5.2, 5.4), and Clinical Studies (14.2, 14.3)].

In der Östrogen-Mono-Substudie des WHI wurden nur täglich 0,625 mg CE untersucht. Daher ist die Relevanz der WHI-Ergebnisse in Bezug auf unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse und Demenz für niedrigere CE-Dosen, andere Verabreichungswege oder andere Östrogen-alleinige Produkte nicht bekannt. Ohne diese Daten ist es nicht möglich, diese Risiken definitiv auszuschließen oder das Ausmaß dieser Risiken für andere Produkte zu bestimmen. Besprechen Sie mit Ihrer Patientin die Vorteile und Risiken einer Östrogen-Monotherapie unter Berücksichtigung ihres individuellen Risikoprofils.

Verschreiben Sie Östrogene mit oder ohne Gestagene in den niedrigsten wirksamen Dosen und für die kürzeste Dauer entsprechend den Behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau.

Östrogen plus Gestagen-Therapie

Herz-Kreislauf-Erkrankungen und wahrscheinliche Demenz

Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie berichtete über ein erhöhtes Risiko für Lungenembolie (LE), TVT, Schlaganfall und Myokardinfarkt (MI) bei postmenopausalen Frauen (50 bis 79 Jahre) während der 5,6-jährigen Behandlung mit täglicher oraler Gabe von 0,625 mg CE. kombiniert mit Medroxyprogesteronacetat (MPA) [2.5 mg]im Vergleich zu Placebo [see Warnings and Precautions (5.2) and Clinical Studies (14.2)].

Die WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen plus Gestagen des WHI berichtete über ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz bei postmenopausalen Frauen im Alter von 65 Jahren und älter während einer 4-jährigen Behandlung mit täglicher CE (0,625 mg) in Kombination mit MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Placebo . Es ist nicht bekannt, ob dieser Befund auf jüngere postmenopausale Frauen zutrifft [see Warnings and Precautions (5.4), Use in Specific Populations (8.5) and Clinical Studies (14.3)].

Verwenden Sie eine Östrogen-Gestagen-Therapie nicht zur Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Demenz [see Warnings and Precautions (5.2, 5.4), and Clinical Studies (14.2, 14.3)].

Brustkrebs

Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen zeigte ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs [see Warnings and Precautions (5.3) and Clinical Studies (14.2)].

In der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie des WHI wurden nur täglich 0,625 mg CE und 2,5 mg MPA untersucht. Daher ist die Relevanz der WHI-Ergebnisse in Bezug auf unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse, Demenz und Brustkrebs für die Senkung von CE plus anderen MPA-Dosen, anderen Verabreichungswegen oder anderen Östrogen-plus-Gestagen-Produkten nicht bekannt. Ohne diese Daten ist es nicht möglich, diese Risiken definitiv auszuschließen oder das Ausmaß dieser Risiken für andere Produkte zu bestimmen. Besprechen Sie mit Ihrer Patientin die Vorteile und Risiken einer Östrogen-Gestagen-Therapie unter Berücksichtigung ihres individuellen Risikoprofils.

Verschreiben Sie Östrogene mit oder ohne Gestagene in den niedrigsten wirksamen Dosen und für die kürzeste Dauer entsprechend den Behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau.

1. Indikationen und Verwendung des Östradiol-Vaginaleinsatzes

1.1 Behandlung der atrophischen Vaginitis aufgrund der Menopause

2. Dosierung und Verabreichung des Östradiol-Vaginaleinsatzes

Wenn einer postmenopausalen Frau mit Gebärmutter Östrogen verschrieben wird, sollte im Allgemeinen die Zugabe eines Gestagens in Betracht gezogen werden, um das Risiko für Endometriumkrebs zu verringern.

Im Allgemeinen muss eine Frau ohne Gebärmutter zusätzlich zu ihrer Östrogentherapie kein Gestagen einnehmen. In einigen Fällen benötigen jedoch hysterektomierte Frauen mit Endometriose in der Vorgeschichte möglicherweise ein Gestagen [see Warnings and Precautions (5.3, 5.15)].

Anwendung von Östrogen allein oder in Kombination mit einem Gestagen in der niedrigsten wirksamen Dosis und für die kürzeste Dauer im Einklang mit den Behandlungszielen und Risiken für die einzelne Frau. Untersuchen Sie postmenopausale Frauen in regelmäßigen Abständen, sofern dies klinisch angemessen ist, um festzustellen, ob eine Behandlung noch erforderlich ist.

2.1 Behandlung der atrophischen Vaginitis aufgrund der Menopause

Östradiol-Vaginaleinsätze intravaginal mit dem mitgelieferten Applikator verabreichen: 1 Einsatz täglich für 2 Wochen, gefolgt von 1 Einsatz zweimal wöchentlich (z. B. dienstags und freitags).

3. Darreichungsformen und Stärken

Östradiol-Vaginaleinsätze, USP, sind kleine, weiße, runde, filmbeschichtete, bikonvexe Vaginaleinsätze, die 10 µg Östradiol, USP, enthalten. Jeder Vaginaleinsatz hat einen Durchmesser von 6 mm und wird in einem Einwegapplikator verabreicht.

4. Kontraindikationen

Östradiol ist bei Frauen mit einer der folgenden Erkrankungen kontraindiziert:

• Nicht diagnostizierte abnormale Blutungen im Genitalbereich [see Warnings and Precautions (5.3)].
• Brustkrebs oder Brustkrebs in der Vorgeschichte [see Warnings and Precautions (5.3)].
• Östrogenabhängige Neoplasie [see Warnings and Precautions (5.3)].
• Aktive TVT, LE oder Vorgeschichte dieser Erkrankungen [see Warnings and Precautions (5.2)].
• Aktive arterielle thromboembolische Erkrankung (z. B. Schlaganfall oder MI) oder eine Vorgeschichte dieser Erkrankungen [see Warnings and Precautions (5.2)].
• Bekannte anaphylaktische Reaktion oder Angioödem oder Überempfindlichkeit gegen Östradiol [see Warnings and Precautions (5.16)].
• Leberfunktionsstörung oder -erkrankung.
• Protein-C-, Protein-S- oder Antithrombinmangel oder andere bekannte thrombophile Störungen.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Risiken durch systemische Absorption

Estradiol-Vaginaleinsätze sind nur für die vaginale Verabreichung bestimmt. Bei der Verwendung von Östradiol-Vaginaleinsätzen kommt es zu einer systemischen Resorption. Die Warnhinweise, Vorsichtsmaßnahmen und Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung einer systemischen Östrogen-Monotherapie sollten berücksichtigt werden.

5.2 Herz-Kreislauf-Erkrankungen

Bei einer Östrogen-Monotherapie wird über ein erhöhtes Schlaganfall- und TVT-Risiko berichtet. Bei einer Östrogen-Gestagen-Therapie wird über ein erhöhtes Risiko für PE, TVT, Schlaganfall und Myokardinfarkt berichtet. Wenn eine dieser Nebenwirkungen auftritt oder vermutet wird, ist die Östrogentherapie mit oder ohne Gestagentherapie sofort abzubrechen.

Behandeln Sie alle Risikofaktoren für arterielle Gefäßerkrankungen (z. B. Bluthochdruck, Diabetes mellitus, Tabakkonsum, Hypercholesterinämie und Fettleibigkeit) und/oder venöse Thromboembolien (VTE) (z. B. persönliche oder familiäre Vorgeschichte von VTE, Fettleibigkeit und systemischem Lupus erythematodes) angemessen ).

Schlaganfall

Die WHI-Unterstudie zur alleinigen Gabe von Östrogen berichtete über ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (45 gegenüber 33 pro 10.000 Frauen). Jahre). Der Anstieg des Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und hielt an [see Clinical Studies (14.2)]. Brechen Sie die Östrogen-Monotherapie sofort ab, wenn ein Schlaganfall auftritt oder vermutet wird.

Subgruppenanalysen von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren deuten darauf hin, dass das Schlaganfallrisiko bei Frauen, die CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten, nicht erhöht war (18 gegenüber 21 pro 10.000 Frauenjahre).1

Die WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Substudie berichtete über ein statistisch signifikant erhöhtes Schlaganfallrisiko bei Frauen im Alter von 50 bis 79 Jahren, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen derselben Altersgruppe, die Placebo erhielten (33 gegenüber 25 pro Tag). jeweils 10.000 Frauenjahre) [see Clinical Studies (14.2)]. Der Anstieg des Risikos zeigte sich nach dem ersten Jahr und hielt an.1 Bei Auftreten oder Verdacht eines Schlaganfalls ist die Östrogentherapie mit oder ohne Gestagentherapie sofort abzusetzen.

Koronare Herzerkrankung

Die WHI-Unterstudie mit Östrogen-Monotherapie berichtete über keinen Gesamteffekt auf Ereignisse der koronaren Herzkrankheit (KHK) (definiert als nicht-tödlicher MI, stiller MI oder Tod durch KHK) bei Frauen, die Östrogen-Monotherapie erhielten, im Vergleich zu Placebo2 [see Clinical Studies (14.2)].

Eine Subgruppenanalyse von Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren, die seit der Menopause weniger als 10 Jahre alt sind, deutet auf eine Verringerung (statistisch nicht signifikant) von KHK-Ereignissen bei den Frauen hin, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Placebo (8 gegenüber 16). pro 10.000 Frauenjahre).1

Die WHI-Teilstudie Östrogen plus Gestagen berichtete über ein erhöhtes Risiko (statistisch nicht signifikant) für KHK-Ereignisse bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (41 gegenüber 34 pro 10.000 Frauenjahre).1 Im ersten Jahr wurde ein Anstieg des relativen Risikos festgestellt, und in den Jahren 2 bis 5 wurde ein Trend zu einem abnehmenden relativen Risiko berichtet [see Clinical Studies (14.2)].

Bei postmenopausalen Frauen mit dokumentierter Herzerkrankung (n=2.763), durchschnittlich 66,7 Jahre alt, in einer kontrollierten klinischen Studie zur Sekundärprävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study; HERS), Behandlung mit täglicher CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) zeigte keinen kardiovaskulären Nutzen. Während einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4,1 Jahren verringerte die Behandlung mit CE plus MPA die Gesamtrate von KHK-Ereignissen bei postmenopausalen Frauen mit festgestellter KHK nicht. In der mit CE plus MPA behandelten Gruppe kam es im ersten Jahr zu mehr KHK-Ereignissen als in der Placebogruppe, in den darauffolgenden Jahren jedoch nicht. Zweitausenddreihunderteinundzwanzig (2.321) Frauen aus der ursprünglichen HERS-Studie erklärten sich bereit, an einer offenen Erweiterung der ursprünglichen HERS-Studie, HERS II, teilzunehmen. Die durchschnittliche Nachbeobachtungszeit bei HERS II betrug weitere 2,7 Jahre, also insgesamt 6,8 Jahre. Die Häufigkeit von KHK-Ereignissen war bei Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und in der Placebogruppe bei HERS, HERS II und insgesamt vergleichbar.

Venöse Thromboembolie

In der Östrogen-Mono-Substudie des WHI war das VTE-Risiko (TVT und PE) bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) allein erhielten, im Vergleich zu Placebo erhöht (30 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre), obwohl nur das erhöhte Risiko für Die TVT erreichte statistische Signifikanz (23 gegenüber 15 pro 10.000 Frauenjahre). Der Anstieg des VTE-Risikos wurde in den ersten zwei Jahren nachgewiesen3 [see Clinical Studies (14.2)]. Brechen Sie die Östrogen-Monotherapie sofort ab, wenn eine VTE auftritt oder vermutet wird.

Die WHI-Substudie Östrogen plus Gestagen ergab eine statistisch signifikante, zweifach höhere VTE-Rate bei Frauen, die täglich CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) erhielten, im Vergleich zu Frauen, die Placebo erhielten (35 gegenüber 17 pro 10.000 Frauenjahre). Es wurde auch ein statistisch signifikanter Anstieg des Risikos für TVT (26 gegenüber 13 pro 10.000 Frauenjahre) und PE (18 gegenüber 8 pro 10.000 Frauenjahre) nachgewiesen. Der Anstieg des VTE-Risikos wurde im ersten Jahr nachgewiesen und hielt an4 [see Clinical Studies (14.2)]. Brechen Sie die Östrogen-Gestagen-Therapie sofort ab, wenn eine VTE auftritt oder vermutet wird.

Wenn möglich, unterbrechen Sie die Östrogeneinnahme mindestens 4 bis 6 Wochen vor einer Operation, die mit einem erhöhten Thromboembolierisiko verbunden ist, oder während längerer Immobilisierungsphasen.

5.3 Bösartige Neubildungen

Endometriumkarzinom

Es wurde über ein erhöhtes Risiko für Endometriumkrebs bei der Anwendung einer ungehinderten Östrogentherapie bei einer Frau mit Gebärmutter berichtet. Das gemeldete Risiko für Endometriumkarzinom bei Östrogenkonsumenten ohne Gegentherapie ist etwa 2- bis 12-fach höher als bei Nichtkonsumenten und scheint von der Behandlungsdauer und der Östrogendosis abhängig zu sein. Die meisten Studien zeigen kein signifikant erhöhtes Risiko im Zusammenhang mit der Einnahme von Östrogenen über einen Zeitraum von weniger als einem Jahr. Das größte Risiko scheint mit einer längeren Anwendung verbunden zu sein, mit einem um das 15- bis 24-Fache erhöhten Risiko für 5 bis 10 Jahre oder länger, und es wurde gezeigt, dass dieses Risiko noch mindestens 8 bis 15 Jahre nach Absetzen der Östrogentherapie bestehen bleibt.

Die klinische Überwachung aller Frauen, die eine Östrogen-Monotherapie oder eine Östrogen-plus-Gestagen-Therapie anwenden, ist wichtig. Führen Sie geeignete diagnostische Maßnahmen durch, einschließlich gezielter oder zufälliger Endometriumproben, sofern angezeigt, um eine Malignität bei postmenopausalen Frauen mit nicht diagnostizierten anhaltenden oder wiederkehrenden abnormalen Genitalblutungen unbekannter Ätiologie auszuschließen.

Es gibt keine Hinweise darauf, dass die Verwendung natürlicher Östrogene zu einem anderen Endometrium-Risikoprofil führt als synthetische Östrogene mit gleicher Östrogendosis. Es hat sich gezeigt, dass die Zugabe eines Gestagens zur Östrogentherapie bei Frauen nach der Menopause das Risiko einer Endometriumhyperplasie verringert, die eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein kann.

Brustkrebs

Die WHI-Teilstudie mit täglicher CE-Einnahme (0,625 mg) allein lieferte Informationen über Brustkrebs bei Östrogen-Monokonsumenten. In der WHI-Substudie mit Östrogen-Monotherapie war nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren die tägliche CE-Monotherapie nicht mit einem erhöhten Risiko für invasiven Brustkrebs verbunden [relative risk (RR) 0.80] im Vergleich zu Placebo5 [see Clinical Studies (14.2)].

Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren berichtete die WHI-Teilstudie mit täglichem CE (0,625 mg) plus MPS (2,5 mg) über ein erhöhtes Risiko für invasiven Brustkrebs bei Frauen, die täglich CE plus MPA einnahmen, im Vergleich zu Placebo. In dieser Teilstudie berichteten 26 Prozent der Frauen über eine vorherige Anwendung einer Östrogen-Monotherapie oder einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie. Das relative Risiko für invasiven Brustkrebs betrug 1,24 und das absolute Risiko betrug 41 gegenüber 33 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, zuvor eine Hormontherapie angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,86 und das absolute Risiko 46 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre, für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. Bei Frauen, die angaben, zuvor keine Hormontherapie angewendet zu haben, betrug das relative Risiko für invasiven Brustkrebs 1,09, und das absolute Risiko betrug 40 gegenüber 36 Fällen pro 10.000 Frauenjahre für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo. In derselben Teilstudie waren invasive Brustkrebserkrankungen in der CE-Gruppe (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) im Vergleich zur Placebo-Gruppe größer, hatten eine höhere Wahrscheinlichkeit, nodalpositiv zu sein, und wurden in einem fortgeschritteneren Stadium diagnostiziert. Metastasierende Erkrankungen waren selten und es gab keinen erkennbaren Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Andere prognostische Faktoren wie der histologische Subtyp, der Grad und der Hormonrezeptorstatus unterschieden sich zwischen den Gruppen nicht6 [see Clinical Studies (14.2)].

In Übereinstimmung mit den klinischen WHI-Studien haben Beobachtungsstudien auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und ein geringeres erhöhtes Risiko bei einer Östrogen-Monotherapie nach mehrjähriger Anwendung berichtet. Die Verlängerung der WHI-Studien zeigte auch ein erhöhtes Brustkrebsrisiko im Zusammenhang mit einer systemischen Östrogen-Gestagen-Therapie. Beobachtungsstudien deuten auch darauf hin, dass das Risiko für Brustkrebs bei einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie höher war und sich früher bemerkbar machte als bei einer Östrogen-Monotherapie. Diese Studien haben im Allgemeinen keine signifikanten Unterschiede im Brustkrebsrisiko zwischen verschiedenen Östrogen-Gestagen-Kombinationen, Dosierungen oder Verabreichungswegen festgestellt. Eine große Metaanalyse prospektiver Kohortenstudien berichtete über erhöhte Risiken, die von der Dauer der Anwendung einer systemischen Östrogen-plus-Gestagen-Therapie und einer systemischen Östrogen-Monotherapie abhingen. Diese Risiken können je nach Anwendungsdauer bis zu > 10 Jahre nach Absetzen dieser systemischen Therapien bestehen bleiben. Bei Frauen, die vaginale Östrogene einnahmen, war das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, nicht erhöht.

Es wurde berichtet, dass die Anwendung einer Östrogen-Monotherapie und einer Östrogen-plus-Gestagen-Therapie zu einem Anstieg abnormaler Mammogramme führt, die einer weiteren Untersuchung bedürfen.

Alle Frauen sollten eine jährliche Brustuntersuchung durch einen Gesundheitsdienstleister durchführen lassen und monatliche Selbstuntersuchungen der Brust durchführen. Darüber hinaus sollten Mammographieuntersuchungen auf der Grundlage des Patientenalters, der Risikofaktoren und früherer Mammographieergebnisse geplant werden.

Eierstockkrebs

Die CE plus MPA-Teilstudie des WHI ergab, dass Östrogen plus Gestagen das Risiko für Eierstockkrebs erhöhte. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren betrug das relative Risiko für Eierstockkrebs bei CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 1,58 (95 Prozent KI, 0,77 bis 3,24), war jedoch statistisch nicht signifikant. Das absolute Risiko für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 4 gegenüber 3 Fällen pro 10.000 Frauenjahre.7

Eine Metaanalyse von 17 prospektiven und 35 retrospektiven epidemiologischen Studien ergab, dass Frauen, die eine Hormontherapie gegen Wechseljahrsbeschwerden verwendeten, ein erhöhtes Risiko für Eierstockkrebs hatten. Die primäre Analyse, die Fall-Kontroll-Vergleiche nutzte, umfasste 12.110 Krebsfälle aus den 17 prospektiven Studien. Die relativen Risiken im Zusammenhang mit der aktuellen Anwendung einer Hormontherapie betrugen 1,41 (95 %-Konfidenzintervall). [CI] 1,32 bis 1,50); Es gab keinen Unterschied in den Risikoschätzungen nach Dauer der Exposition (weniger als 5 Jahre). [median of 3 years] vs. länger als 5 Jahre [median of 10 years] Einsatzmöglichkeiten vor der Krebsdiagnose). Das relative Risiko im Zusammenhang mit der kombinierten aktuellen und kürzlich erfolgten Anwendung (abgesetzte Anwendung innerhalb von 5 Jahren vor der Krebsdiagnose) betrug 1,37 (95 %-KI 1,27 bis 1,48), und das erhöhte Risiko war sowohl für Östrogen-Monopräparate als auch für Östrogen-plus-Gestagen-Produkte signifikant. Die genaue Dauer der Anwendung einer Hormontherapie, die mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs einhergeht, ist jedoch nicht bekannt.

5.4 Wahrscheinliche Demenz

In der WHI Memory Study (WHIMS), einer Zusatzstudie zur alleinigen Östrogentherapie, wurde eine Population von 2.947 hysterektomierten Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert einer täglichen CE-Therapie (0,625 mg) allein oder einem Placebo zugeteilt.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren wurde bei 28 Frauen in der Östrogen-Monogruppe und 19 Frauen in der Placebogruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 1,49 (95 Prozent KI, 0,83 bis 2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre8 [see Use in Specific Populations (8.5) and Clinical Studies (14.3)].

In der WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen plus Gestagen wurde eine Population von 4.532 postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren randomisiert einer täglichen CE-Behandlung (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) oder Placebo zugeteilt. Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren wurde bei 40 Frauen in der CE plus MPA-Gruppe und 21 Frauen in der Placebogruppe eine wahrscheinliche Demenz diagnostiziert. Das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 2,05 (95 Prozent KI, 1,21 bis 3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz betrug bei CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 45 gegenüber 22 Fällen pro 10.000 Frauenjahre8 [see Use in Specific Populations (8.5) and Clinical Studies (14.3)].

Als die Daten der beiden Populationen der WHIMS-Zusatzstudien zu Östrogen allein und Östrogen plus Gestagen wie im WHIMS-Protokoll geplant gepoolt wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für eine wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI: 1,19 bis 2,60). Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen8 [see Use in Specific Populations (8.5) and Clinical Studies (14.3)].

5.5 Gallenblasenerkrankung

Es wurde berichtet, dass das Risiko einer Gallenblasenerkrankung, die einen chirurgischen Eingriff erfordert, bei postmenopausalen Frauen, die Östrogene einnehmen, um das Zwei- bis Vierfache steigt.

5.6 Hyperkalzämie

Die Verabreichung von Östrogen kann bei Frauen mit Brustkrebs und Knochenmetastasen zu schwerer Hyperkalzämie führen. Unterbrechen Sie die Einnahme von Östrogenen, einschließlich Östradiol, wenn eine Hyperkalzämie auftritt, und ergreifen Sie geeignete Maßnahmen, um den Serumkalziumspiegel zu senken.

5.7 Sehstörungen

Bei Frauen, die Östrogene erhielten, wurde über retinale Gefäßthrombosen berichtet. Unterbrechen Sie die Einnahme von Östradiol bis zur Untersuchung, wenn es zu einem plötzlichen teilweisen oder vollständigen Verlust des Sehvermögens oder einem plötzlichen Beginn von Proptosis, Diplopie oder Migräne kommt. Unterbrechen Sie die Einnahme von Östrogenen, einschließlich Östradiol, dauerhaft, wenn bei der Untersuchung Papillenödeme oder Netzhautgefäßläsionen festgestellt werden.

5.8 Zugabe eines Gestagens, wenn eine Frau keine Hysterektomie hatte

Studien zur Zugabe eines Gestagens über 10 oder mehr Tage eines Zyklus der Östrogenverabreichung oder täglich mit Östrogen in einer kontinuierlichen Behandlung haben über eine geringere Inzidenz von Endometriumhyperplasie berichtet, als dies bei alleiniger Östrogenbehandlung der Fall wäre. Endometriumhyperplasie kann eine Vorstufe von Endometriumkrebs sein.

Es bestehen jedoch mögliche Risiken, die mit der Verwendung von Gestagenen zusammen mit Östrogenen im Vergleich zu Östrogen-Monotherapien verbunden sein können. Dazu gehört ein erhöhtes Brustkrebsrisiko.

5.9 Erhöhter Blutdruck

In einer kleinen Anzahl von Fallberichten wurden erhebliche Blutdruckanstiege auf idiosynkratische Reaktionen auf Östrogene zurückgeführt. In einer großen, randomisierten, placebokontrollierten klinischen Studie wurde keine allgemeine Wirkung von Östrogenen auf den Blutdruck beobachtet.

5.10 Verschlimmerung einer Hypertriglyceridämie

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyceridämie kann die Östrogentherapie mit einem Anstieg der Plasmatriglyceride einhergehen, was zu einer Pankreatitis führen kann. Bei Auftreten einer Pankreatitis ist Östradiol abzusetzen.

5.11 Leberfunktionsstörung und/oder früherer cholestatischer Ikterus

Östrogene können bei Frauen mit Leberfunktionsstörung schlecht verstoffwechselt werden. Seien Sie vorsichtig bei Frauen, bei denen in der Vergangenheit cholestatischer Ikterus im Zusammenhang mit früherem Östrogenkonsum oder einer Schwangerschaft aufgetreten ist. Im Falle eines erneuten Auftretens eines cholestatischen Ikterus ist die Einnahme von Östradiol abzusetzen.

5.12 Verschlimmerung einer Hypothyreose

Die Verabreichung von Östrogen führt zu einem Anstieg des Schilddrüsen-bindenden Globulinspiegels (TBG). Frauen mit normaler Schilddrüsenfunktion können den erhöhten TBG kompensieren, indem sie mehr Schilddrüsenhormon produzieren und so freies T aufrechterhalten4 und T3 Serumkonzentrationen im normalen Bereich. Frauen, die auf eine Schilddrüsenhormonersatztherapie angewiesen sind und gleichzeitig Östrogene erhalten, benötigen möglicherweise erhöhte Dosen ihrer Schilddrüsenersatztherapie. Überwachen Sie bei diesen Frauen während der Behandlung mit Östradiol die Schilddrüsenfunktion, um ihre freien Schilddrüsenhormonspiegel in einem akzeptablen Bereich zu halten.

5.13 Flüssigkeitsretention

Östrogene können zu einer gewissen Flüssigkeitsansammlung führen. Überwachen Sie alle Frauen, die unter einer Erkrankung leiden, die zu Flüssigkeitsansammlungen führen könnte, wie z. B. einer Herz- oder Nierenfunktionsstörung. Beenden Sie die Östrogen-Monotherapie, einschließlich Östradiol, bei Anzeichen einer medizinisch bedenklichen Flüssigkeitsretention.

5.14 Hypokalzämie

Bei Frauen mit Hypoparathyreoidismus kann eine Östrogen-induzierte Hypokalzämie auftreten. Überlegen Sie, ob der Nutzen einer Östrogentherapie, einschließlich Östradiol, bei solchen Frauen die Risiken überwiegt.

5.15 Verschlimmerung der Endometriose

Bei Frauen, die nach einer Hysterektomie mit einer alleinigen Östrogentherapie behandelt wurden, wurde über einige Fälle einer malignen Transformation verbleibender Endometriumimplantate berichtet. Erwägen Sie die zusätzliche Gestagentherapie bei Frauen, bei denen nach der Hysterektomie bekanntermaßen eine Restendometriose vorliegt.

5.16 Hereditäres Angioödem

Exogene Östrogene können die Symptome eines Angioödems bei Frauen mit hereditärem Angioödem verschlimmern. Überlegen Sie, ob der Nutzen einer Östrogentherapie, einschließlich Östradiol, bei solchen Frauen das Risiko überwiegt.

5.17 Verschlimmerung anderer Bedingungen

Eine Östrogentherapie kann zu einer Verschlimmerung von Asthma, Diabetes mellitus, Epilepsie, Migräne, Porphyrie, systemischem Lupus erythematodes und hepatischen Hämangiomen führen. Überlegen Sie, ob der Nutzen einer Östrogentherapie bei Frauen mit solchen Erkrankungen die Risiken überwiegt.

5.18 Lokaler Abrieb

Es wurden einige Fälle von lokalem Abrieb durch den Östradiol-Vaginaleinsatz-Applikator berichtet, insbesondere bei Frauen mit stark atrophischer Vaginalschleimhaut.

5.19 Labortests

Der Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) und Östradiol hat sich bei der Behandlung postmenopausaler Frauen mit mittelschweren bis schweren Symptomen einer Vulva- und Vaginalatrophie nicht als nützlich erwiesen.

5.20 Wechselwirkungen zwischen Medikamenten und Labortests

• Beschleunigte Prothrombinzeit, partielle Thromboplastinzeit und Thrombozytenaggregationszeit; erhöhte Thrombozytenzahl; erhöhte Faktoren II, VII-Antigen, VIII-Antigen, VIII-Gerinnungsaktivität, IX-, X-, XII-, VII-X-Komplex, II-VII-X-Komplex und Beta-Thromboglobulin; verringerte Spiegel von Antifaktor Xa und Antithrombin III, verringerte Antithrombin III-Aktivität; erhöhte Werte an Fibrinogen und Fibrinogenaktivität; erhöhtes Plasminogen-Antigen und erhöhte Aktivität.
• Erhöhte Spiegel des schilddrüsenbindenden Globulins (TBG), was zu einem Anstieg des gesamten zirkulierenden Schilddrüsenhormons führt, gemessen durch proteingebundenes Jod (PBI), T4 Konzentrationen (nach Säule oder durch Radioimmunoassay) oder T3 Werte durch Radioimmunoassay. T3 Die Harzaufnahme ist verringert, was auf das erhöhte TBG zurückzuführen ist. Kostenlos T4 und freies T3 Konzentrationen bleiben unverändert. Frauen, die eine Schilddrüsenersatztherapie erhalten, benötigen möglicherweise höhere Dosen Schilddrüsenhormon.
• Andere Bindungsproteine ​​können im Serum erhöht sein, beispielsweise Kortikosteroid-bindendes Globulin (CBG) und Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG), was zu einem Anstieg der insgesamt zirkulierenden Kortikosteroide bzw. Sexualsteroide führt. Die Konzentration freier Hormone wie Testosteron und Östradiol kann verringert sein. Andere Plasmaproteine ​​können erhöht sein (Angiotensinogen/Renin-Substrat, Alpha-1-Antitrypsin, Coeruloplasmin).
• Erhöhtes Plasma-High-Density-Lipoprotein (HDL) und HDL2 Cholesterin-Subfraktionskonzentrationen, verringerte LDL-Cholesterinkonzentrationen (Low Density Lipoprotein), erhöhte Triglyceridspiegel.
• Eingeschränkt Glukose verträglich.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in der Kennzeichnung besprochen:

• Herz-Kreislauf-Erkrankungen [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.2)]
• Bösartige Neubildungen [see Boxed Warning, Warnings and Precautions (5.3)]

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

In einer 12-monatigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudie wurden insgesamt 309 postmenopausale Frauen randomisiert und erhielten entweder Placebo oder Östradiol 10 µg Vaginaleinlagen. Nebenwirkungen mit einer Inzidenz von ≥ 5 Prozent in der Estradiol-10-µg-Gruppe und häufiger als in der Placebo-Gruppe sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Behandlungsbedingte Nebenwirkungen, die bei Frauen, die 10 µg Estradiol erhielten, mit einer Häufigkeit von ≥ 5 Prozent gemeldet wurden

Körper System	Behandlung
Nebenwirkungen	Anzahl (%) der Frauen
	Placebo N = 103 n (%)	Östradiol N = 205 n (%)
N = Gesamtzahl der studierenden Frauen.
n = Anzahl der Frauen, bei denen Nebenwirkungen auftraten.
Körper als Ganzes
Rückenschmerzen	2 (2)	14 (7)
Verdauungssystem
Durchfall	0	11 (5)
Urogenitalsystem
Vulvovaginale mykotische Infektion	3 (3)	17 (8)
Vulvovaginaler Pruritus	2 (2)	16 (8)

6.2 Postmarketing-Erfahrung

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei der Anwendung von 10 µg Östradiol nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig aus einer Population ungewisser Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.

Gastrointestinale Störungen
Durchfall

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Medikament unwirksam

Störungen des Immunsystems
Überempfindlichkeit

Untersuchungen
Östrogen im Blut erhöht
Das Gewicht hat zugenommen

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Flüssigkeitsretention

Gutartige und bösartige Neubildungen
Brustkrebs
Endometriumkarzinom

Psychische Störungen
Depression
Schlaflosigkeit

Zentrales Nervensystem
Verschlimmerte Migräne

Erkrankungen des Fortpflanzungssystems und der Brust
Endometriumhyperplasie
Vulvovaginales Brennen
Vulvovaginaler Schmerz
Genitaler Juckreiz
Vulvovaginaler Ausschlag
Vulvovaginale Schwellung
Vaginismus
Vaginale Geschwüre

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Ausschlag
Rötung des Ausschlags
Ausschlag juckend
Urtikaria

Gefäßerkrankungen
Tiefe Venenthrombose

7. Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro Und in vivo Studien haben gezeigt, dass Östrogene teilweise durch Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert werden. Daher können Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 den Metabolismus von Östrogen-Arzneimitteln beeinflussen. Induktoren von CYP3A4, wie z. B. Johanniskraut (Hypericum perforatum) Präparate, Phenobarbital, Carbamazepin und Rifampicin, können die Plasmakonzentration von Östrogenen verringern, was möglicherweise zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung und/oder zu Veränderungen im Uterusblutungsprofil führt. CYP3A4-Inhibitoren wie Erythromycin, Clarithromycin, Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir und Grapefruitsaft können die Plasmakonzentration von Östrogenen erhöhen und zu Nebenwirkungen führen.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Östradiol ist für die Anwendung in der Schwangerschaft nicht indiziert. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Östradiol bei schwangeren Frauen vor; Epidemiologische Studien und Metaanalysen haben jedoch kein erhöhtes Risiko für genitale oder nichtgenitale Geburtsfehler (einschließlich Herzanomalien und Gliedmaßenreduktionsdefekte) nach der Einnahme kombinierter hormoneller Kontrazeptiva (Östrogene und Gestagene) vor der Empfängnis oder während der frühen Schwangerschaft festgestellt.

In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung beträgt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften 2 % bis 4 % bzw. 15 % bis 20 %.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Östrogene sind in der Muttermilch enthalten und können die Milchproduktion bei stillenden Frauen verringern. Diese Verringerung kann jederzeit auftreten, ist jedoch weniger wahrscheinlich, wenn das Stillen erst einmal etabliert ist. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an Östradiol und möglichen nachteiligen Auswirkungen von Östradiol oder der zugrunde liegenden mütterlichen Erkrankung auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Östradiol ist für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht indiziert. Klinische Studien wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht durchgeführt.

8.5 Geriatrische Verwendung

Es gab nicht genügend geriatrische Frauen, die an klinischen Studien mit Östradiol teilgenommen haben, um festzustellen, ob sich die Reaktion von über 65-Jährigen auf Östradiol von jüngeren Probanden unterscheidet.

Die Studien der Women’s Health Initiative

In der WHI-Unterstudie zur alleinigen Östrogentherapie (tägliche CE [0.625 mg](allein im Vergleich zu Placebo) bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Schlaganfallrisiko [see Clinical Studies (14.2)].

In der WHI-Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie (tägliches CE [0.625 mg] plus MPA [2.5 mg] Im Vergleich zu Placebo bestand bei Frauen über 65 Jahren ein höheres relatives Risiko für einen nichttödlichen Schlaganfall und invasiven Brustkrebs [see Clinical Studies (14.2)].

Die Gedächtnisstudie der Women’s Health Initiative

In den WHIMS-Zusatzstudien an postmenopausalen Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren bestand bei Frauen, die Östrogen allein oder Östrogen plus Gestagen erhielten, im Vergleich zu Placebo ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer wahrscheinlichen Demenz [see Warnings and Precautions (5.4) and Clinical Studies (14.3)].

Da beide Zusatzstudien an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurden, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen8 [see Warnings and Precautions (5.4) and Clinical Studies (14.3)].

10. Überdosierung

Eine Überdosierung von Östrogen kann Übelkeit, Erbrechen, Brustspannen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit und Müdigkeit verursachen, und bei Frauen kann es zu Entzugsblutungen kommen. Die Behandlung einer Überdosierung besteht im Absetzen der Estradiol-Therapie und der Einleitung einer geeigneten symptomatischen Behandlung.

11. Beschreibung des Östradiol-Vaginaleinsatzes

Östradiol-Vaginaleinsätze USP, 10 µg, sind kleine, weiße, filmbeschichtete Einsätze, die 10,3 µg Östradiol-Hemihydrat enthalten, entsprechend 10 µg Östradiol, USP. Jede Einlage Östradiol-Vaginaleinlage USP, 10 µg, enthält die folgenden Hilfsstoffe: Maisstärke, Hypromellose, Lactose-Monohydrat und Magnesiumstearat. Der Filmüberzug enthält Hypromellose und Polyethylenglykol. Jeder Estradiol-Vaginaleinsatz (USP) hat einen Durchmesser von 6 mm und wird in einen Einwegapplikator eingesetzt. Jeder mit Einsätzen gefüllte Applikator ist separat in einer Blisterpackung verpackt. Estradiol-Vaginaleinsätze, USP, werden intravaginal verwendet. Wenn der Einsatz mit der Vaginalschleimhaut in Kontakt kommt, wird Östradiol, USP, in die Vagina freigesetzt.

Östradiol-Hemihydrat ist ein weißer, fast weißer oder farbloser kristalliner Feststoff, der chemisch als Östra-1,3,5 (10)-trien-3,17β-diol beschrieben wird. Die chemische Formel ist C18H24Ö2 • ½ H2O mit einem Molekulargewicht von 281,4.

Die Strukturformel lautet:

12. Östradiol-Vaginaleinsatz – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

Endogene Östrogene sind maßgeblich für die Entwicklung und Aufrechterhaltung des weiblichen Fortpflanzungssystems und der sekundären Geschlechtsmerkmale verantwortlich. Obwohl zirkulierende Östrogene in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Umwandlungen vorliegen, ist Östradiol das wichtigste intrazelluläre menschliche Östrogen und auf Rezeptorebene wesentlich wirksamer als seine Metaboliten Östron und Östriol.

Die Hauptquelle für Östrogen bei erwachsenen Frauen mit normalem Zyklus ist der Eierstockfollikel, der je nach Phase des Menstruationszyklus täglich 70 bis 500 µg Östradiol absondert. Nach der Menopause wird der größte Teil des endogenen Östrogens durch die Umwandlung von Androstendion, das von der Nebennierenrinde ausgeschüttet wird, in Östron im peripheren Gewebe produziert. Daher sind Östron und die sulfatkonjugierte Form, Östronsulfat, die am häufigsten zirkulierenden Östrogene bei Frauen nach der Menopause.

Östrogene wirken durch Bindung an Kernrezeptoren in auf Östrogen reagierenden Geweben. Bisher wurden zwei Östrogenrezeptoren identifiziert. Diese variieren im Verhältnis von Gewebe zu Gewebe.

Zirkulierende Östrogene modulieren die Hypophysensekretion der Gonadotropine, des luteinisierenden Hormons (LH) und des FSH durch einen negativen Rückkopplungsmechanismus. Östrogene reduzieren die erhöhten Spiegel dieser Hormone, die bei Frauen nach der Menopause auftreten.

12.2 Pharmakodynamik

Im Allgemeinen sagt eine Serumkonzentration weder die therapeutische Reaktion einer einzelnen Frau auf Östradiol noch ihr Risiko für unerwünschte Folgen voraus. Ebenso sind Expositionsvergleiche zwischen verschiedenen Östrogenprodukten, um auf Wirksamkeit oder Sicherheit für die einzelne Frau zu schließen, möglicherweise nicht gültig.

12.3 Pharmakokinetik

Absorption

Östrogenhaltige Arzneimittel werden gut über die Haut, die Schleimhäute und den Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Die vaginale Verabreichung von Östrogenen umgeht den First-Pass-Metabolismus.

In einer monozentrischen, randomisierten, offenen Mehrfachdosisstudie, die an 29 Patienten durchgeführt wurde, zeigte Östradiol 10 µg einen mittleren Östradiol (E2) Cmaxave am Tag 83 von 5,5 pg/ml nach 12-wöchiger Behandlung (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Arithmetische Mittelwerte der PK-Parameter von Östradiol (E2), Östron (E1) und Östronsulfat (E1S) nach mehreren DosenA Östradiol 10 µg

Unkorrigiert für den Ausgangswert, N=29
	E2					E1					E1S
	AUC0-24 (h.pg/ml)		Cave (0-24) (pg/ml)		%LEBENSLAUFB	AUC0-24 (h.pg/ml)		Cave (0-24) (pg/ml)		%LEBENSLAUFB	AUC0-24 (h.pg/ml)		Cave (0-24) (pg/ml)		%LEBENSLAUFB
A Die Patientinnen erhielten in den ersten zwei Wochen einmal täglich Vaginaleinlagen als intravaginale Behandlung und in den folgenden zehn Wochen zweimal wöchentlich eine intravaginale Erhaltungstherapie.
B CV: Varianzkoeffizient für beide AUC0-24 und Cave(0-24)
Tag 1	242.08	10.09		33.02		485,21	20.22		44,86		5158.32	214,93		53,57
Tag 14	176,49	7.35		43,69		496.14	20.67		30,88		6323.41	263,48		50.07
Tag 83	132.04	5,50		59,69		411.08	17.13		39,58		3804,65	158,53		49,76

Verteilung

Die Verteilung exogener Östrogene ähnelt der Verteilung endogener Östrogene. Östrogene sind im Körper weit verbreitet und kommen im Allgemeinen in höheren Konzentrationen in den Zielorganen der Sexualhormone vor. Östrogene zirkulieren im Blut, größtenteils gebunden an SHBG und Albumin.

Stoffwechsel

Exogene Östrogene werden auf die gleiche Weise verstoffwechselt wie endogene Östrogene. Zirkulierende Östrogene befinden sich in einem dynamischen Gleichgewicht metabolischer Umwandlungen. Diese Umwandlungen finden hauptsächlich in der Leber statt. Östradiol wird reversibel in Östron umgewandelt, und beide können in Östriol, den Hauptmetaboliten im Urin, umgewandelt werden. Östrogene unterliegen auch einer enterohepatischen Rezirkulation über Sulfat- und Glucuronidkonjugation in der Leber, Gallensekretion von Konjugaten in den Darm und Hydrolyse im Darm, gefolgt von einer Reabsorption. Bei postmenopausalen Frauen liegt ein erheblicher Teil der zirkulierenden Östrogene als Sulfatkonjugate vor, insbesondere Östronsulfat, das als zirkulierendes Reservoir für die Bildung aktiverer Östrogene dient.

Ausscheidung

Östradiol, Östron und Östriol werden zusammen mit Glucuronid- und Sulfatkonjugaten im Urin ausgeschieden.

13. Nichtklinische Toxikologie

13.1 Karzinogenese, Mutagenese, Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Die langfristige kontinuierliche Gabe natürlicher und synthetischer Östrogene erhöht bei bestimmten Tierarten die Häufigkeit von Karzinomen der Brust, der Gebärmutter, des Gebärmutterhalses, der Vagina, des Hodens und der Leber.

14. Klinische Studien

14.1 Auswirkungen auf die atrophische Vaginitis bei postmenopausalen Frauen

In den USA und Kanada wurde eine 12-monatige doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudie durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von 10 µg Östradiol bei der Behandlung von atrophischer Vaginitis bei 309 postmenopausalen Frauen zwischen 46 und 81 Jahren zu bewerten volljährig (Durchschnitt 57,6 Jahre), die zu Studienbeginn das störendste Symptom einer atrophischen Vaginitis aus sechs Symptomen identifizierten (Scheidentrockenheit, vaginale und/oder vulväre Reizung/Juckreiz, vaginale Schmerzen, Dysurie, Dyspareunie und vaginale Blutungen im Zusammenhang mit Geschlechtsverkehr) . Frauen führten 14 Tage lang jeden Tag einen Einsatz intravaginal ein, dann für die restlichen 50 Wochen zweimal wöchentlich einen Einsatz. Die Mehrheit (92,9 Prozent) der Frauen waren Kaukasierinnen (n=287), 3,2 Prozent waren Schwarze (n=10), 1,6 Prozent waren Asiaten (n=5) und 2,2 Prozent waren Andere (n=7). Bei allen Teilnehmern wurde eine Verbesserung der mittleren Veränderung vom Ausgangswert bis zur 12. Woche hinsichtlich folgender co-primärer Wirksamkeitsvariablen beurteilt: eine Kombination der störendsten Symptome einer atrophischen Vaginitis; Prozentsatz der oberflächlichen Vaginalzellen und Prozentsatz der vaginalen Parabasalzellen auf einem Vaginalabstrich; und vaginaler pH-Wert.

Linderung vaginaler Symptome

Östradiol 10 µg war dem Placebo statistisch überlegen bei der Verringerung der Schwere eines zusammengesetzten Scores der störendsten Symptome im Zusammenhang mit atrophischer Vaginitis in Woche 12 (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3: Mittlere Veränderung vom Ausgangswert bis Woche 12 in einem zusammengesetzten Score der störendsten Symptome im Vergleich zur Placebo-ITT-PopulationA

	Placebo	Östradiol 10 µg
ITT-BevölkerungA
A Alle randomisierten Probanden, die mindestens eine Dosis des Studienmedikaments erhielten und mindestens eine Post-Baseline-Bewertung hatten.
N	93	190
Mittlerer zusammengesetzter Ausgangswert	2.29	2,35
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert in Woche 12 (LOCF)	-0,84	-1,20
p-Wert versus Placebo	—	0,002

Für Östradiol 10 µg im Vergleich zu Placebo wurde außerdem ein statistisch signifikanter Anstieg des Prozentsatzes oberflächlicher Zellen in Woche 12 (13,2 Prozent im Vergleich zu 3,8 Prozent bei entsprechendem Placebo, p<0,001) und ein statistisch signifikanter Rückgang der Parabasalzellen in Woche 12 nachgewiesen ( -37 Prozent im Vergleich zu -9,3 Prozent für das entsprechende Placebo, p<0,001) und eine statistisch signifikante mittlere Verringerung des vaginalen pH-Werts zwischen dem Ausgangswert und Woche 12 (-1,3 im Vergleich zu -0,4 für das entsprechende Placebo, p<0,001).

Die Sicherheit des Endometriums wurde durch eine Endometriumbiopsie beim Screening und beim letzten Studienbesuch beurteilt. Von den 172 Frauen in der Östradiol-10-mcg-Gruppe, bei denen am Ende der Studie eine Biopsie durchgeführt wurde, hatten 92 Frauen atrophisches oder inaktives Endometriumgewebe und 73 Frauen hatten kein Gewebe oder Gewebe, das für eine Diagnose nicht ausreichte. Es gab einen Fall eines Adenokarzinoms Grad 2 und einen Fall einer komplexen Hyperplasie ohne Atypie. Drei Frauen wiesen Polypen auf (zwei atrophische Polypen und ein Polyp vom Adenomyomatus-Typ) und zwei weitere hatten Adenomyose und eine atypische Epithelproliferation.

Die Sicherheit des Endometriums von 10 µg Östradiol wurde zusätzlich in einer zweiten, 12-monatigen, offenen, multizentrischen Sicherheitsstudie untersucht. Von den 297 Frauen, bei denen am Ende der Studie eine Biopsie durchgeführt wurde, hatten 183 Frauen atrophisches oder inaktives Endometriumgewebe und 111 Frauen hatten kein oder für eine Diagnose unzureichendes Gewebe. Es gab einen Fall einer komplexen Hyperplasie ohne Atypie. Zwei Frauen zeigten Polypen.

14.2 Studien zur Frauengesundheitsinitiative

Das WHI rekrutierte etwa 27.000 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen in zwei Teilstudien, um die Risiken und Vorteile einer täglichen oralen CE (0,625 mg) allein oder in Kombination mit MPA (2,5 mg) im Vergleich zu Placebo bei der Prävention bestimmter chronischer Krankheiten zu bewerten. Der primäre Endpunkt war die Inzidenz von KHK (definiert als nicht tödlicher MI, stiller MI und KHK-Tod), wobei invasiver Brustkrebs das primäre unerwünschte Ergebnis war. Ein „globaler Index“ umfasste das früheste Auftreten von KHK, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, PE, Endometriumkrebs (nur in der CE-plus-MPA-Teilstudie), Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen. In diesen Teilstudien wurden die Auswirkungen von CE allein oder CE plus MPA auf die Wechseljahrsbeschwerden nicht untersucht.

WHI-Östrogen-allein-Teilstudie

Die WHI-Teilstudie mit Östrogen-Monotherapie wurde vorzeitig abgebrochen, da ein erhöhtes Schlaganfallrisiko beobachtet wurde und man davon ausging, dass keine weiteren Informationen zu den Risiken und Vorteilen der Östrogen-Monotherapie bei vorgegebenen primären Endpunkten erhalten würden.

Ergebnisse der Östrogen-alleinigen Teilstudie, an der 10.739 Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Bereich 50 bis 79; 75,3 Prozent Weiße, 15,1 Prozent Schwarze, 6,1 Prozent Hispanoamerikaner, 3,6 Prozent Andere) nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren teilnahmen, sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4: Relatives und absolutes Risiko in der Östrogen-alleinigen Teilstudie von WHIA

Ereignis	Relatives Risiko CE vs. Placebo (95 % nCIB)	CE n = 5.310	Placebo n = 5.429
		Absolutes Risiko pro 10.000 Frauenjahre
AAdaptiert aus zahlreichen WHI-Veröffentlichungen. WHI-Veröffentlichungen können unter www.nhlbi.nih.gov/whi eingesehen werden.
BNominale Konfidenzintervalle unbereinigt für mehrere Looks und mehrere Vergleiche.
CDie Ergebnisse basieren auf zentral beurteilten Daten für eine durchschnittliche Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren.
DNicht im „Globalindex“ enthalten.
eDie Ergebnisse basieren auf einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 6,8 Jahren.
FAlle Todesfälle, außer Brust- oder Darmkrebs, definitiver oder wahrscheinlicher KHK, PE oder zerebrovaskulärer Erkrankung.
GEine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „globalen Index“ zusammengefasst, der als frühestes Auftreten von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen definiert ist.
KHK-EreignisseC	0,95 (0,78 bis 1,16)	54	57
Nicht tödlicher MIC	0,91 (0,73 bis 1,14)	40	43
KHK-TodC	1,01 (0,71 bis 1,43)	16	16
Alle StricheC	1,33 (1,05 bis 1,68)	45	33
Ischämischer SchlaganfallC	1,55 (1,19 bis 2,01)	38	25
Tiefe VenenthromboseCD	1,47 (1,06 bis 2,06)	23	15
LungenembolieC	1,37 (0,90 bis 2,07)	14	10
Invasiver BrustkrebsC	0,80 (0,62 bis 1,04)	28	34
Darmkrebse	1,08 (0,75 bis 1,55)	17	16
HüftfrakturC	0,65 (0,45 bis 0,94)	12	19
WirbelfrakturenCD	0,64 (0,44 bis 0,93)	11	18
Unterarm-/HandgelenkfrakturenCD	0,58 (0,47 bis 0,72)	35	59
Totale BrücheCD	0,71 (0,64 bis 0,80)	144	197
Tod aus anderen Gründene,f	1,08 (0,88 bis 1,32)	53	50
GesamtmortalitätCD	1,04 (0,88 bis 1,22)	79	75
Globaler IndexG	1,02 (0,92 bis 1,13)	206	201

Für die im „Global Index“ des WHI enthaltenen Ergebnisse, die statistische Signifikanz erreichten, betrug das absolute Mehrrisiko pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE allein behandelten Gruppe 12 weitere Schlaganfälle, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre 7 weniger betrug Hüftfrakturen.9 Das absolute erhöhte Risiko für Ereignisse, die im „Globalindex“ enthalten sind, betrug nicht signifikante 5 Ereignisse pro 10.000 Frauenjahre. Hinsichtlich der Gesamtmortalität gab es keinen Unterschied zwischen den Gruppen.

In den endgültigen zentral beurteilten Ergebnissen der Teilstudie mit Östrogen allein wurde nach einer durchschnittlichen Nachuntersuchung kein Gesamtunterschied für primäre KHK-Ereignisse (nicht tödlicher MI, stiller MI und KHK-Tod) und die Inzidenz von invasivem Brustkrebs bei Frauen, die CE allein erhielten, im Vergleich zu Placebo berichtet von 7,1 Jahren.

Zentral beurteilte Ergebnisse für Schlaganfallereignisse aus der Östrogen-Mono-Substudie zeigten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 7,1 Jahren keinen signifikanten Unterschied in der Verteilung des Schlaganfall-Subtyps oder der Schwere, einschließlich tödlicher Schlaganfälle, bei Frauen, die CE allein erhielten, im Vergleich zu Placebo. Östrogen allein erhöhte das Risiko für einen ischämischen Schlaganfall, und dieses erhöhte Risiko bestand in allen Untergruppen der untersuchten Frauen.10

Der Zeitpunkt des Beginns einer Östrogen-Monotherapie im Verhältnis zum Beginn der Menopause kann sich auf das Gesamt-Risiko-Nutzen-Profil auswirken. Die nach Alter geschichtete WHI-Substudie zur alleinigen Östrogentherapie zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zu einem verringerten KHK-Risiko [hazard ratio (HR) 0.63 (95 percent CI, 0.36 to 1.09)] und Gesamtmortalität [HR 0.71 (95 percent CI, 0.46 to 1.11)].

WHI-Östrogen-Plus-Gestagen-Teilstudie

Die WHI-Teilstudie zu Östrogen plus Gestagen wurde vorzeitig abgebrochen. Gemäß der vordefinierten Abbruchregel überstieg das erhöhte Risiko für invasiven Brustkrebs und kardiovaskuläre Ereignisse nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren der Behandlung den im „Global Index“ enthaltenen festgelegten Nutzen. Das im „Globalindex“ enthaltene absolute Überschussrisiko für Ereignisse betrug 19 pro 10.000 Frauenjahre.

Für die im WHI-„Globalindex“ enthaltenen Ergebnisse, die nach 5,6 Jahren Nachbeobachtungszeit statistische Signifikanz erreichten, betrugen die absoluten Mehrrisiken pro 10.000 Frauenjahre in der mit CE plus MPA behandelten Gruppe 7 weitere KHK-Ereignisse, 8 weitere Schlaganfälle, 10 weitere PEs und 8 weitere invasive Brustkrebserkrankungen, während die absolute Risikoreduktion pro 10.000 Frauenjahre 6 weniger Darmkrebserkrankungen und 5 weniger Hüftfrakturen betrug.

Die Ergebnisse der CE plus MPA-Teilstudie, an der 16.608 Frauen (Durchschnittsalter 63 Jahre, Bereich 50 bis 79; 83,9 Prozent Weiße, 6,8 Prozent Schwarze, 5,4 Prozent Hispanoamerikaner, 3,9 Prozent Andere) teilnahmen, sind in Tabelle 5 dargestellt. Diese Ergebnisse spiegeln zentral wider Bewertete Daten nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren.

Tabelle 5: Relatives und absolutes Risiko, das in der Östrogen-plus-Gestagen-Teilstudie von WHI bei einem Durchschnitt von 5,6 Jahren beobachtet wurdea,b

Ereignis	Relatives Risiko CE/MPA vs. Placebo (95 % nCI C)	CE/MPA n = 8.506	Placebo n = 8.102
		Absolutes Risiko pro 10.000 Frauenjahre
AAdaptiert aus zahlreichen WHI-Veröffentlichungen. WHI-Veröffentlichungen können unter www.nhlbi.nih.gov/whi eingesehen werden.
BDie Ergebnisse basieren auf zentral beurteilten Daten.
CNominale Konfidenzintervalle unbereinigt für mehrere Looks und mehrere Vergleiche.
DNicht im „Globalindex“ enthalten.
eUmfasst metastasierten und nicht metastasierten Brustkrebs, mit Ausnahme von vor Ort Krebs.
FAlle Todesfälle, außer Brust- oder Darmkrebs, definitiver oder wahrscheinlicher KHK, PE oder zerebrovaskulärer Erkrankung.
GEine Teilmenge der Ereignisse wurde in einem „globalen Index“ zusammengefasst, der als frühestes Auftreten von KHK-Ereignissen, invasivem Brustkrebs, Schlaganfall, Lungenembolie, Darmkrebs, Hüftfraktur oder Tod aufgrund anderer Ursachen definiert ist.
KHK-Ereignisse	1,23 (0,99 bis 1,53)	41	34
Nicht tödlicher MI	1,28 (1 bis 1,63)	31	25
KHK-Tod	1,10 (0,70 bis 1,75)	8	8
Alle Striche	1,31 (1,03 bis 1,68)	33	25
Ischämischer Schlaganfall	1,44 (1,09 bis 1,90)	26	18
Tiefe VenenthromboseD	1,95 (1,43 bis 2,67)	26	13
Lungenembolie	2,13 (1,45 bis 3,11)	18	8
Invasiver Brustkrebse	1,24 (1,01 bis 1,54)	41	33
Darmkrebs	0,61 (0,42 bis 0,87)	10	16
EndometriumkarzinomD	0,81 (0,48 bis 1,36)	6	7
GebärmutterhalskrebsD	1,44 (0,47 bis 4,42)	2	1
Hüftfraktur	0,67 (0,47 bis 0,96)	11	16
WirbelfrakturenD	0,65 (0,46 bis 0,92)	11	17
Unterarm-/HandgelenkfrakturenD	0,71 (0,59 bis 0,85)	44	62
Totale BrücheD	0,76 (0,69 bis 0,83)	152	199
GesamtmortalitätF	1 (0,83 bis 1,19)	52	52
Globaler IndexG	1,13 (1,02 bis 1,25)	184	165

Der Zeitpunkt des Beginns einer Östrogen-Gestagen-Therapie im Verhältnis zum Beginn der Menopause kann sich auf das Gesamt-Risiko-Nutzen-Profil auswirken. Die nach Alter geschichtete WHI-Substudie zu Östrogen plus Gestagen zeigte bei Frauen im Alter von 50 bis 59 Jahren einen nicht signifikanten Trend zu einem geringeren Risiko für die Gesamtmortalität [HR 0.69 (95 percent CI, 0.44 to 1.07)].

14.3 Gedächtnisstudie der Women’s Health Initiative

An der Östrogen-alleinigen Zusatzstudie WHIMS von WHI nahmen 2.947 vorwiegend gesunde, hysterektomierte postmenopausale Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren und älter teil (45 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt; 36 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt; 19 Prozent waren 75 Jahre alt). im Alter und älter), um die Auswirkungen von täglicher CE (0,625 mg) allein auf die Inzidenz wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu bewerten.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 5,2 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo 1,49 (95 Prozent KI, 0,83 bis 2,66). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE allein im Vergleich zu Placebo betrug 37 gegenüber 25 Fällen pro 10.000 Frauenjahre. Zu den in dieser Studie definierten wahrscheinlichen Demenzformen gehörten die Alzheimer-Krankheit (AD), die vaskuläre Demenz (VaD) und gemischte Formen (mit Merkmalen sowohl von AD als auch von VaD). Die häufigste Klassifizierung einer wahrscheinlichen Demenz in der Behandlungsgruppe und der Placebogruppe war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.5)].

An der WHIMS-Zusatzstudie zu Östrogen plus Gestagen von WHI nahmen 4.532 überwiegend gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 65 Jahren und älter teil (47 Prozent waren 65 bis 69 Jahre alt; 35 Prozent waren 70 bis 74 Jahre alt; 18 Prozent waren 75 Jahre alt und älter). um die Auswirkungen von täglicher CE (0,625 mg) plus MPA (2,5 mg) auf die Inzidenz wahrscheinlicher Demenz (primärer Endpunkt) im Vergleich zu Placebo zu bewerten.

Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 4 Jahren betrug das relative Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo 2,05 (95 Prozent KI, 1,21 bis 3,48). Das absolute Risiko einer wahrscheinlichen Demenz für CE plus MPA im Vergleich zu Placebo betrug 45 gegenüber 22 pro 10.000 Frauenjahre. Die in dieser Studie definierte wahrscheinliche Demenz umfasste AD, VaD und gemischte Formen (mit Merkmalen sowohl von AD als auch von VaD). Die häufigste Klassifizierung einer wahrscheinlichen Demenz in der Behandlungsgruppe und der Placebogruppe war AD. Da die Zusatzstudie an Frauen im Alter von 65 bis 79 Jahren durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.5)].

Als die Daten der beiden Populationen wie im WHIMS-Protokoll geplant zusammengefasst wurden, betrug das gemeldete relative Gesamtrisiko für eine wahrscheinliche Demenz 1,76 (95-Prozent-KI: 1,19 bis 2,60). Unterschiede zwischen den Gruppen zeigten sich bereits im ersten Behandlungsjahr. Es ist nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf jüngere postmenopausale Frauen zutreffen [see Warnings and Precautions (5.4) and Use in Specific Populations (8.5)].

15. Referenzen

1. Rossouw JE, et al. Postmenopausale Hormontherapie und Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen nach Alter und Jahren seit der Menopause. JAMA. 2007; 297:1465-1477.
2. Hsia J, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und koronare Herzkrankheit. Arch Int Med. 2006; 166:357-365.
3. Curb JD, et al. Venöse Thrombose und konjugiertes Pferdeöstrogen bei Frauen ohne Gebärmutter. Arch Int Med. 2006; 166:772-780.
4. Cushman M, et al. Östrogen plus Gestagen und das Risiko einer Venenthrombose. JAMA. 2004; 292:1573-1580.
5. Stefanick ML, et al. Auswirkungen konjugierter Pferdeöstrogene auf Brustkrebs und Mammographie-Screening bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie. JAMA. 2006; 295:1647-1657.
6. Chlebowski RT, et al. Einfluss von Östrogen plus Gestagen auf Brustkrebs und Mammographie bei gesunden Frauen nach der Menopause. JAMA. 2003; 289:3234-3253.
7. Anderson GL, et al. Auswirkungen von Östrogen plus Gestagen auf gynäkologische Krebserkrankungen und damit verbundene Diagnoseverfahren. JAMA. 2003; 290:1739-1748.
8. Shumaker SA, et al. Konjugierte Pferdeöstrogene und Inzidenz wahrscheinlicher Demenz und leichter kognitiver Beeinträchtigung bei Frauen nach der Menopause. JAMA. 2004; 291:2947-2958.
9. Jackson RD, et al. Auswirkungen von konjugiertem Pferdeöstrogen auf das Risiko von Frakturen und BMD bei postmenopausalen Frauen mit Hysterektomie: Ergebnisse der randomisierten Studie der Women’s Health Initiative. J Bone Miner Res. 2006; 21:817-828.
10. Hendrix SL, et al. Auswirkungen von konjugiertem Pferdeöstrogen auf Schlaganfälle in der Women’s Health Initiative. Verkehr. 2006; 113:2425-2434.

16. Wie wird der Östradiol-Vaginaleinsatz geliefert?

16.1 Wie geliefert

Estradiol-Vaginaleinsätze USP, 10 µgwerden als weiße bis cremefarbene, runde, bikonvexe, filmbeschichtete, ungekerbte Einlagen mit der Prägung „276“ auf der Vorderseite und „AN“ auf der Rückseite geliefert. Jeder Östradiol-Vaginaleinsatz USP, 10 µgist in einem Einwegapplikator enthalten und in einer Blisterpackung verpackt. Kartons enthalten 8 oder 18 Applikatoren mit eingesetzten Einsätzen.

Estradiol-Vaginaleinsätze USP, 10 µg
8 Applikatoren: NDC 53746-226-21
18 Applikatoren: NDC 53746-226-23

Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

16.2 Lagerung und Handhabung

Bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern, Ausflüge bei 15 bis 30 °C (59 bis 86 °F) zulässig.

[see USP Controlled Room Temperature]. Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

17. Informationen zur Patientenberatung

Empfehlen Sie Frauen, die von der FDA zugelassene Patientenkennzeichnung (Patienteninformationen und Gebrauchsanweisung) zu lesen.

Vaginale Blutung

Weisen Sie postmenopausale Frauen darauf hin, vaginale Blutungen so schnell wie möglich ihrem Arzt zu melden [see Warnings and Precautions (5.3)].

Mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen bei einer Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen einer Östrogen-Monotherapie, einschließlich Herz-Kreislauf-Erkrankungen, bösartige Neubildungen und wahrscheinliche Demenz [see Warnings and Precautions (5.2, 5.3, 5.4)].

Mögliche häufige Nebenwirkungen bei einer Östrogen-Alleintherapie

Informieren Sie postmenopausale Frauen über mögliche weniger schwerwiegende, aber häufige Nebenwirkungen einer Östrogen-Monotherapie wie Kopfschmerzen, Brustschmerzen und -empfindlichkeit, Übelkeit und Erbrechen.

Hergestellt von:
Amneal Pharmaceuticals of New York, LLC
Brookhaven, NY 11719

Rev. 04-2024-08

INFORMATIONEN ZUM PATIENTEN

Östradiol (ess-tra-DYE-ole) Vaginaleinsätze
Lesen Sie diese PATIENTENINFORMATIONEN, bevor Sie mit der Verwendung von Estradiol-Vaginaleinsätzen beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihre Wechseljahrsbeschwerden oder Ihre Behandlung.
Was sind die wichtigsten Informationen, die ich über Östradiol-Vaginaleinsätze (ein Östrogenhormon) wissen sollte? Die alleinige Anwendung von Östrogen kann Ihr Risiko erhöhen, an Gebärmutterkrebs zu erkranken. Melden Sie ungewöhnliche Vaginalblutungen sofort, während Sie Östradiol-Vaginaleinsätze verwenden. Vaginalblutungen nach der Menopause können ein Warnzeichen für Gebärmutterkrebs sein. Ihr Arzt sollte ungewöhnliche Vaginalblutungen untersuchen, um die Ursache herauszufinden. Verwenden Sie Östrogen nicht allein zur Vorbeugung von Herzerkrankungen, Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Demenz (Verschlechterung der Gehirnfunktion). Die alleinige Einnahme von Östrogen kann Ihr Risiko für Schlaganfälle oder Blutgerinnsel erhöhen. Laut einer Studie mit Frauen im Alter von 65 Jahren und älter kann die alleinige Einnahme von Östrogen das Risiko erhöhen, an Demenz zu erkranken. Verwenden Sie Östrogene nicht zusammen mit Gestagenen, um Herzkrankheiten, Herzinfarkten, Schlaganfällen oder Demenz vorzubeugen. Die Einnahme von Östrogenen zusammen mit Gestagenen kann das Risiko erhöhen, an Blutgerinnseln, Schlaganfällen, Herzinfarkten oder Brustkrebs zu erkranken. Laut einer Studie mit Frauen im Alter von 65 Jahren und älter kann die Einnahme von Östrogenen zusammen mit Gestagenen das Risiko einer Demenzerkrankung erhöhen Es hat sich gezeigt, dass nur ein Östrogen-alleiniges Produkt und eine einzige Dosis Ihr Risiko für Schlaganfälle, Blutgerinnsel und Demenz erhöhen. Es hat sich gezeigt, dass die Gabe eines einzigen Östrogen-Gestagen-Produkts und einer entsprechenden Dosis Ihr Risiko für Herzinfarkte, Schlaganfälle, Brustkrebs, Blutgerinnsel und Demenz erhöht. Da andere Produkte und Dosierungen nicht auf die gleiche Weise untersucht wurden, ist nicht bekannt, wie sich die Verwendung von Estradiol-Vaginaleinsätzen auf Ihr Risiko für diese Erkrankungen auswirkt. Sie und Ihr Arzt sollten regelmäßig darüber sprechen, ob Sie noch eine Behandlung mit Östradiol-Vaginaleinsätzen benötigen.
Was sind Östradiol-Vaginaleinsätze? Östradiol-Vaginaleinsätze sind ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel, das Östradiol (ein Östrogenhormon) in einem Vaginaleinsatz enthält. Was sind Estradiol-Vaginaleinsätze? benutzt für? Estradiol-Vaginaleinsätze werden nach der Menopause verwendet, um: Behandeln Sie mittelschwere bis schwere Wechseljahrsveränderungen in und um die Vagina Sie und Ihr Arzt sollten regelmäßig darüber sprechen, ob Sie zur Kontrolle dieser Probleme noch eine Behandlung mit Estradiol-Vaginaleinsätzen benötigen.
Wer sollte nicht verwenden Östradiol-Vaginaleinsätze? Beginnen Sie nicht mit der Verwendung von Estradiol-Vaginaleinsätzen, wenn Sie: ungewöhnliche Vaginalblutungen haben Vaginalblutungen nach der Menopause können ein Warnzeichen für Gebärmutterkrebs sein. Ihr Arzt sollte ungewöhnliche Vaginalblutungen untersuchen, um die Ursache herauszufinden. bei Ihnen wurde eine Blutgerinnungsstörung diagnostiziert derzeit an bestimmten Krebsarten leiden oder gelitten haben Östrogene können das Risiko erhöhen, an bestimmten Krebsarten zu erkranken, einschließlich Brust- oder Gebärmutterkrebs. Wenn Sie Krebs haben oder hatten, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie Östradiol-Vaginaleinsätze verwenden sollten. einen Schlaganfall oder Herzinfarkt erlitten hat derzeit Blutgerinnsel haben oder hatten derzeit Leberprobleme haben oder hatten allergisch gegen Estradiol-Vaginaleinsätze sind oder eine der darin enthaltenen Zutaten. Die Liste der Inhaltsstoffe von Estradiol-Vaginaleinsätzen finden Sie am Ende dieser Packungsbeilage. Bevor Sie Estradiol-Vaginaleinsätze verwenden, informieren Sie Ihren Arzt über alle Ihre Erkrankungen, auch wenn Sie: wenn Sie ungewöhnliche Vaginalblutungen haben Vaginalblutungen nach der Menopause können ein Warnzeichen für Gebärmutterkrebs sein. Ihr Arzt sollte ungewöhnliche Vaginalblutungen untersuchen, um die Ursache herauszufinden. wenn Sie unter anderen Erkrankungen leiden, die sich während der Anwendung von Östradiol-Vaginaleinsätzen verschlimmern können Ihr Arzt muss Sie möglicherweise sorgfältiger untersuchen, wenn Sie an bestimmten Erkrankungen leiden, wie z. B. Asthma (pfeifende Atmung), Epilepsie (Krampfanfälle), Diabetes, Migräne, Endometriose, Lupus, Angioödem (Schwellung von Gesicht und Zunge), Herzproblemen, Leber, Schilddrüse oder Nieren haben oder einen hohen Kalziumspiegel im Blut haben. sich einer Operation unterziehen müssen oder Bettruhe einhalten müssen Ihr Arzt wird Sie informieren, wenn Sie die Verwendung von Estradiol-Vaginaleinsätzen abbrechen müssen. schwanger sind oder glauben, schwanger zu sein Estradiol-Vaginaleinsätze sind nicht für schwangere Frauen geeignet. stillen Das Hormon in Estradiol-Vaginaleinsätzen kann in die Muttermilch übergehen. Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. einschließlich verschreibungspflichtiger und rezeptfreier Medikamente, Vitamine und pflanzlicher Nahrungsergänzungsmittel. Einige Arzneimittel können die Wirkungsweise von Estradiol-Vaginaleinsätzen beeinflussen. Estradiol-Vaginaleinsätze können auch die Wirkungsweise Ihrer anderen Arzneimittel beeinflussen. Führen Sie eine Liste Ihrer Medikamente und zeigen Sie diese Ihrem Arzt und Apotheker, wenn Sie neue Medikamente erhalten.
Wie soll ich verwenden Östradiol-Vaginaleinsätze? Östradiol-Vaginaleinsätze sind Einsätze, die Sie mit einem Applikator in Ihre Vagina einführen. Nehmen Sie die von Ihrem Arzt empfohlene Dosis ein und sprechen Sie mit ihm darüber, wie gut diese Dosis bei Ihnen wirkt Östrogene sollten für Ihre Behandlung in der niedrigstmöglichen Dosis und nur so lange angewendet werden, wie Sie dieses Arzneimittel benötigen. Sie und Ihr Arzt sollten regelmäßig (z. B. alle 3 bis 6 Monate) über die von Ihnen verwendete Dosis sprechen und darüber, ob Sie weiterhin eine Behandlung mit Estradiol-Vaginaleinsätzen benötigen.
Was sind die möglichen Nebenwirkungen von Östradiol-Vaginaleinsätze? Nebenwirkungen werden nach Schweregrad und Häufigkeit ihres Auftretens bei der Behandlung gruppiert. Zu den schwerwiegenden, aber selteneren Nebenwirkungen gehören:
Herzinfarkt Schlaganfall Blutgerinnsel Brustkrebs Krebs der Gebärmutterschleimhaut (Gebärmutter) Krebs des Eierstocks Demenz hoher und niedriger Kalziumspiegel im Blut Erkrankung der Gallenblase Sehstörungen	Bluthochdruck hohe Fettwerte (Triglyceride) in Ihrem Blut Leberprobleme Veränderungen Ihres Schilddrüsenhormonspiegels Flüssigkeitsretention Krebsveränderungen der Endometriose Vergrößerung gutartiger Tumore der Gebärmutter („Myome“) Verschlimmerung der Schwellung von Gesicht und Zunge (Angioödem) bei Frauen mit Angioödemen in der Vorgeschichte
Rufen Sie sofort Ihren Arzt an, wenn Sie eines der folgenden Warnzeichen oder andere ungewöhnliche Symptome bemerken, die Sie beunruhigen: neue Knoten in der Brust ungewöhnliche Vaginalblutungen Veränderungen im Sehen oder Sprechen plötzlich neue starke Kopfschmerzen starke Schmerzen in der Brust oder in den Beinen mit oder ohne Kurzatmigkeit, Schwäche und Müdigkeit Zu den häufigen Nebenwirkungen von Estradiol-Vaginaleinsätzen gehören:
Kopfschmerzen Brustschmerzen unregelmäßige vaginale Blutungen oder Schmierblutungen Magen- oder Bauchkrämpfe, Blähungen	Übelkeit und Erbrechen Haarausfall Flüssigkeitsretention Scheidenpilzinfektion
Dies sind nicht alle möglichen Nebenwirkungen von Estradiol-Vaginaleinsätzen. Für weitere Informationen fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. Informieren Sie Ihren Arzt, wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die Sie stören oder nicht verschwinden. Sie können Nebenwirkungen der FDA unter 1-800-FDA-1088 melden. Sie können Amneal Pharmaceuticals unter 1-877-835-5472 Nebenwirkungen melden. Was kann ich tun, um das Risiko einer schwerwiegenden Nebenwirkung zu verringern? Östradiol-Vaginaleinsätze? Sprechen Sie regelmäßig mit Ihrem Arzt darüber, ob Sie weiterhin Östradiol-Vaginaleinsätze verwenden sollten. Wenn Sie eine Gebärmutter haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob die Zugabe eines Gestagens für Sie das Richtige ist. Im Allgemeinen wird die Zugabe eines Gestagens für Frauen mit einer Gebärmutter empfohlen, um das Risiko einer Gebärmutterkrebserkrankung zu verringern. Suchen Sie sofort Ihren Arzt auf, wenn Sie während der Verwendung von Estradiol-Vaginaleinsätzen Vaginalblutungen bekommen. Lassen Sie jedes Jahr eine gynäkologische Untersuchung, eine Brustuntersuchung und eine Mammographie (Bruströntgen) durchführen, es sei denn, Ihr Arzt verordnet Ihnen etwas anderes. Wenn Mitglieder Ihrer Familie an Brustkrebs erkrankt sind oder Sie jemals Knoten in der Brust oder eine auffällige Mammographie hatten, müssen Sie möglicherweise häufiger Brustuntersuchungen durchführen lassen. Wenn Sie hohen Blutdruck, hohe Cholesterinwerte (Blutfett) oder Diabetes haben, übergewichtig sind oder Tabak konsumieren, besteht möglicherweise ein höheres Risiko, an einer Herzerkrankung zu erkranken. Fragen Sie Ihren Arzt nach Möglichkeiten, das Risiko einer Herzerkrankung zu senken.
Wie soll ich Östradiol-Vaginaleinsätze aufbewahren? Östradiol-Vaginaleinsätze bei 20 bis 25 °C (68 bis 77 °F) lagern; Ausflüge erlaubt zwischen 15°C und 30°C (59°F bis 86°F) [see USP Controlled Room Temperature]. Nicht im Kühlschrank aufbewahren. Bewahren Sie Estradiol-Vaginaleinsätze außerhalb der Reichweite von Kindern auf. Allgemeine Informationen zur sicheren und wirksamen Verwendung von Estradiol-Vaginaleinsätze. Manchmal werden Arzneimittel zu anderen als den in den Patienteninformationen aufgeführten Zwecken verschrieben. Verwenden Sie Estradiol-Vaginaleinsätze nicht bei Erkrankungen, für die es nicht verschrieben wurde. Geben Sie Östradiol-Vaginaleinsätze nicht an andere Personen weiter, auch wenn diese die gleichen Symptome wie Sie haben. Es kann ihnen schaden. Sie können Ihren Arzt oder Apotheker um Informationen zu Estradiol-Vaginaleinsätzen bitten, die für medizinisches Fachpersonal bestimmt sind. Weitere Informationen erhalten Sie unter der gebührenfreien Nummer 1-877-835-5472.
Was sind die Zutaten? Östradiol-Vaginaleinsätze? Östradiol-Vaginaleinsätze sind kleine, weiße, filmbeschichtete Einsätze, die Östradiol enthalten. Jede Einlage enthält außerdem Maisstärke, Hypromellose, Lactose-Monohydrat und Magnesiumstearat. Der Filmüberzug enthält Hypromellose und Polyethylenglykol. Jeder Östradiol-Vaginaleinsatz ist in einem Einwegapplikator enthalten und in einer Blisterpackung verpackt. Kartons enthalten 8 oder 18 Applikatoren mit eingesetzten Einsätzen. Hergestellt von: Amneal Pharmaceuticals of New York, LLC Brookhaven, NY 11719 Rev. 09-2023-04
Diese Patienteninformation wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.

GEBRAUCHSANWEISUNG

Östradiol (ess-tra-DYE-ole) Vaginaleinsätze

Lesen Sie diese Gebrauchsanweisung, bevor Sie mit der Verwendung von Estradiol-Vaginaleinsätzen beginnen und jedes Mal, wenn Sie eine Nachfüllung erhalten. Möglicherweise gibt es neue Informationen. Diese Informationen ersetzen nicht das Gespräch mit Ihrem Arzt über Ihre Wechseljahrsbeschwerden oder Ihre Behandlung.

Wie sollte ich Östradiol-Vaginaleinsätze verwenden?

• Estradiol-Vaginaleinsatz ist ein Einsatz, der nur in der Vagina verwendet wird. Nicht oral einnehmen.
• Waschen und trocknen Sie Ihre Hände gut, bevor Sie den Östradiol-Vaginaleinsatz anfassen.

Schritt 1: 1 Applikator abreißen.

Schritt 2: Ziehen Sie die Plastikfolie auseinander und entfernen Sie den Applikator (siehe Abbildung A). Wenn Sie nach dem Öffnen der Packung feststellen, dass der Östradiol-Vaginaleinsatz aus dem Applikator herausgekommen ist, aber nicht aus der Packung gefallen ist, Setzen Sie den Einsatz zum Einsetzen vorsichtig wieder in den Applikator ein.

Abbildung A

Schritt 3: Halten Sie den Applikator zwischen Daumen und Mittelfinger. Lassen Sie Ihren Zeigefinger frei, um den Applikatorkolben zu drücken (siehe Abbildung B).

Abbildung B

Schritt 4: Wählen Sie die beste Position für die vaginale Einführung von Estradiol-Vaginaleinsätzen, die für Sie am bequemsten ist. Für das Einsetzen im Liegen siehe Abbildung C. Für das Einführen im Stehen siehe Abbildung D.

Abbildung C

Abbildung D

Schritt 5: Führen Sie das Ende des Applikators vorsichtig so weit wie möglich in Ihre Vagina ein oder bis sich die Hälfte des Applikators in Ihrer Vagina befindet, je nachdem, welcher Wert kürzer ist. Wenden Sie keine Gewalt an. Wenn der Einsatz vor dem Einführen aus dem Applikator fällt, entsorgen Sie den Einsatz und den Applikator. Besorgen Sie sich einen neuen Applikator.

Schritt 6: Während Sie den Applikator an Ort und Stelle halten, drücken Sie den Applikatorkolben vorsichtig mit Ihrem Zeigefinger bis zum Anschlag, um den Einsatz in Ihre Vagina freizugeben. Der Einsatz löst sich auf.

Schritt 7: Entfernen Sie den Applikator vorsichtig aus Ihrer Vagina und entsorgen Sie ihn nach Gebrauch. Das Einfügen kann zu jeder Tageszeit erfolgen. Es wird empfohlen, für alle Anwendungen von Estradiol-Vaginaleinsätzen täglich die gleiche Zeit zu verwenden. Wenn Sie Fragen haben, wenden Sie sich bitte an Ihren Arzt oder Apotheker.

Wie soll ich Östradiol-Vaginaleinsätze aufbewahren?

• Lagern Sie Östradiol-Vaginaleinsätze bei Raumtemperatur zwischen 20 °C und 25 °C.

• Nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Bewahren Sie Östradiol-Vaginaleinsätze und alle Arzneimittel außerhalb der Reichweite von Kindern auf.

Diese Gebrauchsanweisung wurde von der US-amerikanischen Food and Drug Administration genehmigt.

Hergestellt von:
Amneal Pharmaceuticals of New York, LLC
Brookhaven, NY 11719

Rev. 01-2024-01

VERPACKUNGSETIKETT. HAUPTANZEIGEFELD

ESTRADIOL Östradiol-Insert

Produktinformation Produktart Für den Menschen verschreibungspflichtiges Medikament Artikelcode (Quelle) NDC:53746-226 Verwaltungsweg VAGINAL

Aktiver Inhaltsstoff/aktive Einheit Name der Zutat Basis der Stärke Stärke ESTRADIOL (UNII: 4TI98Z838E) (ESTRADIOL – UNII:4TI98Z838E) ESTRADIOL 10 µg

Inaktive Zutaten Name der Zutat Stärke STÄRKE, MAIS (UNII: O8232NY3SJ) HYPROMELLOSEN (UNII: 3NXW29V3WO) LAKTOSE-MONOHYDRAT (UNII: EWQ57Q8I5X) MAGNESIUMSTEARAT (UNII: 70097M6I30) POLYETHYLENGLYKOL, NICHT SPEZIFIZIERT (UNII: 3WJQ0SDW1A)

Produkteigenschaften Farbe weiß (cremefarben) Punktzahl keine Punktzahl Form RUNDEN Größe 6mm Geschmack Impressum-Code AN;276 Enthält

Verpackung # Produktcode Paketbeschreibung Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings 1 NDC:53746-226-21 8 in 1 KARTON 07.06.2015 1 1-in-1-APPLIKATOR; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt 2 NDC:53746-226-23 18 in 1 KARTON 07.06.2015 2 1-in-1-APPLIKATOR; Typ 0: Kein Kombinationsprodukt

Marketing-Information Kategorie „Marketing“. Bewerbungsnummer oder Monographie-Zitat Startdatum des Marketings Enddatum des Marketings UND EIN ANDA205256 07.06.2015

Etikettierer – Amneal Pharmaceuticals of New York LLC (123797875)

Einrichtung
Name	Adresse	ID/FEI	Geschäftsbetrieb
Amneal Pharmaceuticals of New York, LLC		123797875	Analyse (53746-226), Etikett (53746-226), Herstellung (53746-226), Packung (53746-226)

Zurück zum Lexikon