Studie stellt neues Diagnosemodell für Blasenkrebs vor, das auf wichtigen mitochondrialen Genen basiert

Angesichts der Millionen Fälle von Blasenkrebs (BC) auf der ganzen Welt ist der Bedarf an Instrumenten zur Gewährleistung einer rechtzeitigen Diagnose dieser Erkrankung besorgniserregend. Wissenschaftler nutzten kürzlich mitochondriale Gene (MRGs), von denen bekannt ist, dass sie am Fortschreiten der Krankheit beteiligt sind, um mithilfe von maschinellem Lernen (ML) ein neuartiges Diagnosemodell zu entwickeln.

Die Ergebnisse wurden veröffentlicht in Wissenschaftliche Berichtewas auf das Potenzial dieses Modells bis zur weiteren Validierung hinweist.

Blasenkrebs

Blasenkrebs kommt bei Männern drei- bis viermal häufiger vor als bei Frauen und ist damit die sechsthäufigste Krebsursache bei Männern. Sie wird hauptsächlich durch Rauchen und den Kontakt mit bestimmten Industriechemikalien verursacht und betrifft typischerweise Männer mittleren und höheren Alters.

Obwohl Blasenkrebs in entwickelten Bevölkerungsgruppen häufiger vorkommt, bleibt seine Prognose trotz medizinischer Fortschritte relativ schlecht. Dies hat die Entwicklung besserer Diagnoseinstrumente, Prognosemodelle und Therapieansätze vorangetrieben.

Mitochondrien, die subzellulären Organellen, die für die Energieproduktion verantwortlich sind, steuern den Zellstoffwechsel und regulieren wichtige zelluläre Prozesse wie den programmierten Zelltod, die Signalübertragung und den Kalziumionenspiegel.

Tumorzellen, die viel Energie benötigen, nutzen überwiegend die Glykolyse – einen weniger effizienten anaeroben Weg – im Gegensatz zu normalen Zellen, die auf oxidative Phosphorylierung angewiesen sind, einen effizienteren aeroben Weg, der bis zu 15-mal mehr Energie produzieren kann.

Dieser Unterschied in der Energieproduktion ist Teil des „Warburg-Effekts“, bei dem eine abnormale Mitochondrienfunktion zu einem veränderten Stoffwechsel in Tumorzellen führt. Fehlfunktionen der Mitochondrien können beispielsweise verhindern, dass Krebszellen den programmierten Tod erleiden, sodass sie überleben und sich ausbreiten können.

Darüber hinaus können mitochondriale Anomalien oxidativen Stress auf Zellkomponenten wie DNA und Proteine ​​verursachen, das Krebsrisiko erhöhen, Resistenzen gegen Krebstherapien hervorrufen und das Tumorwachstum fördern.

„Angesichts der wichtigen Rolle von MRGs bei der BC-Progression ist es wichtig, neue Biomarker auf der Grundlage von MRGs für BC-Patienten zu screenen.“

ML ist Teil des Arsenals der künstlichen Intelligenz (KI), das Muster und Wissen aus Rohdaten identifiziert, ohne detaillierte Anweisungen einzugeben.

Dies ermöglicht es dem System, Trends vorherzusagen, zu kategorisieren und zu erkennen, die tumorassoziierte Transkriptionsmuster umfassen könnten. In der aktuellen Studie versuchten die Forscher, die Leistungsfähigkeit von ML auf Transkriptomen zu nutzen, um ein neues diagnostisches Modell für BC auf der Grundlage von MRGs zu entwickeln.

Was hat die Studie ergeben?

Die Forscher analysierten 165 Proben von Blasenkrebs (BC) und 67 Kontrollen, um die unterschiedliche Expression mitochondrialer Gene (MRGs) zu untersuchen. Sie identifizierten 752 unterschiedlich exprimierte MRGs, wobei 440 eine erhöhte Expression zeigten und der Rest herunterreguliert war.

Diese Gene waren maßgeblich an Zellwegen beteiligt, die mit der Organbildung in Embryonen, dem Zellschicksal, der Transkriptionsregulation, neurodegenerativen Erkrankungen und Muskelgewebestörungen zusammenhängen.

Die Analyse identifizierte fast 50 BC-bezogene Merkmale und grenzte sie auf 13 kritische Gene ein. Unter diesen erwiesen sich TRAF3 Interacting Protein 3 (TRAF3IP3), Oxidative Stress-Induced Growth Inhibitor Mitochondrial (OXSM), N-Myristoyltransferase 1 (NMT1) und Glutaredoxin 2 (GLRX2) als Hauptziele. Insbesondere GLRX2 ist wichtig für die Aufrechterhaltung des Oxidations-Reduktions-Gleichgewichts in den Mitochondrien, was dazu beiträgt, dass normale zelluläre Prozesse ohne oxidative Schäden ablaufen.

Die Expressionsmuster von GLRX2, NMT1, OXSM und TRAF3IP3 zeigten deutliche Unterschiede zwischen BC-Proben und Kontrollen und erreichten eine Differenzierungswirksamkeit von 90 %. GLRX2, NMT1 und OXSM waren in BC stark hochreguliert, wohingegen TRAF3IP3 signifikant reduziert war.

Diese Ergebnisse waren in zwei weiteren Datensätzen konsistent und zeigten, dass dieses Modell BC effektiver von Kontrollproben unterscheidet als Einzelgen-Biomarker.

Darüber hinaus untersuchte die Studie, wo diese Gene überwiegend exprimiert wurden, und stellte fest, dass verschiedene Signalwege und Immunzellen in der Mikroumgebung des Tumors unterschiedlich auf Veränderungen in der Genregulation reagierten. Beispielsweise waren höhere Konzentrationen an aktivierten natürlichen Killerzellen (NK) und Plasmazellen mit einer erhöhten GLRX2-Expression verbunden.

Die NMT1-Expression, die in mehreren BC-Zelllinien deutlich erhöht war, kodiert ein Protein, das für die Proteinmodifikation und -signalisierung entscheidend ist und möglicherweise die Interaktion von Tumorzellen mit der extrazellulären Matrix verstärkt – ein Schlüsselprozess bei der Krebsausbreitung. Bezeichnenderweise führte die Unterdrückung von NMT1 zu einem gehemmten BC-Zellwachstum, was auf seine Rolle bei der Förderung von BC hinweist.

Schlussfolgerungen

Das Aufkommen von Transkriptomik und ML in Tumordiagnosemodellen hat der Suche nach einer genauen und frühen Diagnose von BC ohne die Notwendigkeit invasiver und schmerzhafter Biopsien neuen Auftrieb gegeben. Dieser ML-Ansatz kann dabei helfen, personalisierte Diagnose- und Behandlungspläne auf der Grundlage der Auswahl von Biomarkern zu erstellen.

Es kann auch Entscheidungen beschleunigen und die Effizienz steigern. Schließlich kann es helfen, den Prozess der Tumorentwicklung zu verstehen, indem es Erkenntnisse über die zugrunde liegende Biologie des Tumors liefert.

Die aktuelle Studie identifizierte vier Gene (GLRX2, NMT1, OXSM und TRAF3IP3) für die BC-Diagnose. Diese wurden in ein Diagnosemodell integriert. Es wurde auch festgestellt, dass sie eine wichtige Rolle bei der BC-Progression spielen. Weitere Untersuchungen sind unerlässlich, um diese Ergebnisse in einer vielfältigeren Stichprobe zu bestätigen.

„Unsere Erkenntnisse könnten möglicherweise zu einer höheren Genauigkeit und Zuverlässigkeit bei der Diagnose von BC führen und so zu personalisierteren und wirksameren medizinischen Interventionen für Patienten in der Zukunft beitragen.“

Quellen: