Japanische Forscher testen Herzsphäroide zur Herzregeneration bei Affen

Bei regenerativen Herztherapien werden Herzmuskelzellen in geschädigte Bereiche des Herzens transplantiert, um verlorene Funktionen wiederherzustellen. Allerdings ist das Risiko von Herzrhythmusstörungen nach diesem Eingriff Berichten zufolge hoch. In einer aktuellen Studie testeten Forscher aus Japan einen neuartigen Ansatz, bei dem aus menschlichen Stammzellen kultivierte „Herzsphäroide“ direkt in beschädigte Ventrikel injiziert werden. Die in Primatenmodellen beobachteten äußerst positiven Ergebnisse unterstreichen das Potenzial dieser Strategie.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen gehören immer noch zu den häufigsten Todesursachen weltweit und sind in Industrieländern besonders häufig. Myokardinfarkte, allgemein bekannt als „Herzinfarkte“, nehmen zu und führen jedes Jahr zu einer erheblichen Zahl von Todesfällen.

Bei Herzinfarkten werden typischerweise Millionen von Herzmuskelzellen abgetötet, wodurch das Herz geschwächt wird. Da Säugetiere Herzmuskelzellen nicht selbst regenerieren können, sind Herztransplantationen derzeit die einzige klinisch sinnvolle Option für Patienten, die an einer Herzinsuffizienz leiden (oder wahrscheinlich daran leiden werden). Angesichts der Tatsache, dass komplette Herztransplantationen teuer und die Gewinnung von Spendern schwierig ist, überrascht es nicht, dass alternative Therapien in der medizinischen Fachwelt stark nachgefragt werden.

Eine vielversprechende Strategie, die immer mehr an Bedeutung gewinnt, ist die Verwendung humaner induzierter pluripotenter Stammzellen (HiPSCs) für die regenerative Herztherapie. Einfach ausgedrückt handelt es sich bei HiPSCs um Zellen, die aus reifen Zellen stammen und effektiv in einen völlig anderen Zelltyp „umprogrammiert“ werden können, beispielsweise Herzmuskelzellen (Kardiomyozyten). Durch die Transplantation oder Injektion von aus HiPSCs gewonnenen Kardiomyozyten in geschädigte Bereiche des Herzens ist es möglich, einen Teil der verlorenen Funktionalität wiederherzustellen. Leider haben Studien gezeigt, dass dieser Ansatz das Risiko von Herzrhythmusstörungen erhöhen kann, was eine große Hürde für klinische Studien darstellt.

In einer aktuellen Studie testete ein japanisches Forschungsteam der Shinshu-Universität und der Keio University School of Medicine eine neue Strategie für die regenerative Herztherapie, bei der Affen mit Myokardinfarkt „Herzsphäroide“ aus HiPSCs injiziert werden. Diese Studie wurde am 26. April 2024 in der Zeitschrift veröffentlicht Verkehrwurde von Professor Yuji Shiba vom Department of Regenerative Science and Medicine der Shinshu University geleitet.

Zum Team gehörten unter anderem Hideki Kobayashi, der Erstautor, und Koichiro Kuwahara von der Abteilung für Herz-Kreislauf-Medizin der Shinshu University School of Medicine sowie Shugo Tohyama und Keiichi Fukuda von der Abteilung für Kardiologie der Keio University School of Medicine.

In ihrem neuartigen Ansatz kultivierten die Forscher HiPSCs in einem Medium, das zu ihrer Differenzierung in Kardiomyozyten führte. Nach sorgfältiger Extraktion und Reinigung von Herzsphäroiden (dreidimensionale Ansammlungen von Herzzellen) aus den Kulturen injizierten sie etwa 6 × 107 Zellen in die beschädigten Herzen krabbenfressender Makaken (Macaca fascicularis). Sie überwachten zwölf Wochen lang den Zustand der Tiere und maßen regelmäßig die Herzfunktion. Anschließend analysierten sie die Herzen der Affen auf Gewebeebene, um festzustellen, ob Herzsphäroide die geschädigten Herzmuskeln regenerieren können.

Zunächst überprüfte das Team die korrekte Umprogrammierung von HiPSCs in Kardiomyozyten. Mithilfe elektrischer Messungen auf zellulärer Ebene beobachteten sie, dass die kultivierten Zellen potenzielle Muster aufwiesen, die typisch für ventrikuläre Zellen sind. Auch auf verschiedene bekannte Medikamente reagierten die Zellen erwartungsgemäß. Vor allem fanden sie heraus, dass die Zellen reichlich adhäsive Proteine ​​wie Connexin 43 und N-Cadherin exprimierten, was ihre vaskuläre Integration in ein bestehendes Herz fördern würde.

Anschließend wurden die Zellen von der Produktionsanlage der Keio-Universität zur 230 km entfernten Shinshu-Universität transportiert. Die bei 4 °C in Standardbehältern konservierten Herzsphäroide überstanden die vierstündige Reise problemlos. Dies bedeutet, dass beim Transport der Zellen zu Kliniken keine extremen kryogenen Maßnahmen erforderlich wären, was den vorgeschlagenen Ansatz kostengünstiger und einfacher umsetzbar machen würde.

Schließlich erhielten die Affen Injektionen entweder von Herzsphäroiden oder eines Placebos direkt in die beschädigte Herzkammer. Während des Beobachtungszeitraums stellten die Forscher fest, dass Arrhythmien sehr selten auftraten und nur zwei Personen in der Behandlungsgruppe in den ersten zwei Wochen eine vorübergehende Tachykardie (schneller Puls) erlebten. Durch Echokardiographie- und Computertomographie-Untersuchungen bestätigte das Team, dass die Herzen der behandelten Affen nach vier Wochen im Vergleich zur Kontrollgruppe einen besseren linksventrikulären Auswurf aufwiesen, was auf eine bessere Blutpumpfähigkeit hinweist.

Die histologische Analyse ergab schließlich, dass die Herztransplantate ausgereift und ordnungsgemäß mit bereits vorhandenem Gewebe verbunden waren, was die Ergebnisse früherer Beobachtungen untermauerte. „Von HiPSC abgeleitete Herzsphäroide könnten aufgrund ihres unkomplizierten Erzeugungsprozesses und ihrer Wirksamkeit möglicherweise als optimale Form von Kardiomyozytenprodukten für die Herzregeneration dienen,“ bemerkt Assistenzprofessor Kobayashi. „Wir glauben, dass die Ergebnisse dieser Forschung dazu beitragen werden, das Hauptproblem der ventrikulären Arrhythmie, die nach einer Zelltransplantation auftritt, zu lösen und die Verwirklichung einer kardialen regenerativen Therapie erheblich zu beschleunigen.“ fügt er weiter hinzu.

Obwohl es an Affen getestet wurde, ist es erwähnenswert, dass das in dieser Studie verwendete Protokoll zur Herstellung von Herzsphäroiden für die klinische Anwendung beim Menschen konzipiert wurde. „Die bisher erzielten positiven Ergebnisse reichen aus, um grünes Licht für unsere klinische Studie, die sogenannte LAPiS-Studie, zu geben. Wir setzen dieselben Herzsphäroide bereits bei Patienten mit ischämischer Kardiomyopathie ein,“ kommentiert Asst. Prof. Kobayashi.

Hoffen wir alle auf einen durchschlagenden Erfolg der LAPiS-Studie, der den Weg für erweiterte und wirksame Behandlungsmöglichkeiten für Menschen mit Herzproblemen ebnet.

Quellen: