Neue Forschung identifiziert metabolische Ziele zur Bekämpfung von Antibiotika-resistenten bakteriellen Infektionen

Die Studie zeigt, wie das Targeting einzigartiger Stoffwechselwege in bestimmten Krankheitserregern zu Präzisionsantibiotika führen kann und eine Lösung für antimikrobielle Resistenz bietet.

In einer kürzlich veröffentlichten Studie in PLOS BiologieAnwesend Eine Gruppe von Forschern identifizierte nischspezifische Stoffwechselphänotypen und wesentliche Gene in Krankheitserregern unter Verwendung von Stoffwechselrekonstruktionen des Genoms im Maßstab (Genres), was ihr Potenzial als Ziele für die Entwicklung gezielter antimikrobieller Therapien demonstriert.

Hintergrund

Bakterienpathogene sind für eine signifikante globale Mortalität verantwortlich, die 16% der Todesfälle weltweit und 44% in Einstellungen mit niedrigem Ressourcen ausmachen. Mit über 500 bekannten Menschen-assoziierten Krankheitserregern hat die wachsende antimikrobielle Resistenz zunehmend schwieriger gemacht.

Das Targeting von Stoffwechselwegen, die für spezifische physiologische Nischen einzigartig sind, bietet eine vielversprechende Alternative zu Breitband-Antibiotika und reduziert möglicherweise die Resistenzentwicklung. Evolutionäre Phänomene wie natürliche Selektion und konvergente Evolution beeinflussen wahrscheinlich die metabolischen Phänotypen von Pathogen in verschiedenen Nischen, diese Verbindungen bleiben jedoch unterbelastet.

Hochdurchsatz-Genres können nischspezifische Stoffwechselsignaturen aufdecken und den Weg für neuartige, gezielte antimikrobielle Therapien ebnen. Für die Validierung sind weitere Untersuchungen erforderlich.

Über die Studie

Bakterielle Genomsequenzen aus dem Bakterien- und Virus-Bioinformatik-Ressourcenzentrum (BV-BRC) Version 3.6.12 Datenbank wurden basierend auf Qualität, Vollständigkeit und menschlichem Wirt-Ursprung filtriert. Die Kriterien für die Aufnahme mussten Genome mindestens 80% vollständig betragen, kontaminierende Werte unter 10% und eine hohe Konsistenz mit bekannten Proteinsequenzen aufweisen.

Metadaten-gesteuerte Auswahlsequenzen mit umfassenden Annotationen, die genaue nachgeschaltete Analysen sicherstellen. Dieser Prozess ergab 914 eindeutige Genomsequenzen, die unter Verwendung der schnellen Annotation unter Verwendung von Subsystemtechnologie (RAST) Version 2.0 mit Annotiert versehen und über den Rekonstruktoralgorithmus in Genres rekonstruiert wurden. Das Benchmarking mit dem MEMOTE -Tool (Metabolic Model Testing) bestätigte die Qualität der rekonstruierten Modelle.

Eine Reaktionspräsensmatrix wurde erstellt, um die metabolische Variabilität zu analysieren und Reaktionen in Kern-, Zubehör- und einzigartige Kategorien zu klassifizieren. Ein Histogramm enthüllte 232 Reaktionen, die in einem einzigen Stamm einzigartig vorhanden sind, was die Vielfalt der Stoffwechselfunktionen über Krankheitserreger hinweg untermauert.

Die Flux-Balance-Analyse (FBA) wurde für alle Genres durchgeführt, gefolgt von der Reduzierung der Dimensionalität unter Verwendung von T-Distributed Stochastic Neighbor Einbettierung (T-SNE) zur Visualisierung. Dieser Ansatz hob taxonomische und nischenspezifische Clusterbildung hervor und validierte die Verwendung von 10 Flussproben pro Genre für eine effektive Analyse.

Essentielle Gene wurden durch FBA-basierte Einzelgener-Knockouts identifiziert, wobei nischspezifische Gene isoliert wurden. Das Gen Thymidylatsynthase X (Thyx)Eindeutig wichtig für Magenisolate wurde mit dem zusammengesetzten Lawone angegriffen.

Die experimentelle Validierung unter Verwendung von mikrobiellen Wachstumstests bestätigte ihre Wirksamkeit, unterstützte die rechnerischen Vorhersagen und den Nachweis des Potenzials von nischenspezifischen antimikrobiellen Strategien.

Studienergebnisse

Um die Vielfalt funktioneller metabolischer Phänotypen über bakterielle Krankheitserreger zu erfassen, wurden 914 in Silico -Genres erzeugt, die 345 Spezies über neun bakterielle Phyla umfassten. Diese durch eine automatisierten Pipeline erzeugten Rekonstruktionen umfassen über eine Million kombinierte Reaktionen, Gene und Metaboliten.

Im Durchschnitt enthält jedes Modell ungefähr 1.500 Gene, Reaktionen und Metaboliten. Die Genre-Sammlung, die als Pathogengenoms-Netzwerkrekonstruktion (Pathgenn) bezeichnet wird, ist die erste hochwertige Zusammenstellung von Stoffwechselrekonstruktionen für alle bekannten menschlich assoziierten bakteriellen Pathogene.

Die Modelle wurden unter Verwendung öffentlich verfügbarer Genomsequenzen aus dem bakteriellen und viralen Bioinformatik-Ressourcenzentrum (BV-BRC) konstruiert, und ihre Qualität wurde unter Verwendung von Memote-Benchmarking validiert, was eine durchschnittliche Punktzahl von 84%bestätigte, was eine hohe biologische Relevanz bedeutete.

Pathgenn bietet wertvolle Einblicke in den Pathogenstoffwechsel durch Kategorisierung von Stoffwechselreaktionen als Kern (in> 75%der Genres), Accessoire (25%-75%) oder einzigartig (<25%). Die Reaktionsannotation ergab, dass einzigartige Reaktionen häufig Terpenoid-, Polyketid- und Xenobiotika -Metabolismus umfassen, die mit dem Arzneimittelstoffwechsel und der antimikrobiellen Resistenz verbunden sind.

Die Analyse zeigte auch, dass die Clusterbildung von Stoffwechselphänotypen sowohl mit der taxonomischen Klasse als auch der physiologischen Nische übereinstimmt, wodurch die Auswirkungen der Evolutionsgeschichte und der Umweltdruck auf die Stoffwechselfunktion hervorgehoben werden.

In der Studie konzentrierte Thyxwas Thymidylatsynthase codiert. Dieses Enzym, entscheidend für Desoxyribonukleinsäure (DNA) -Synthese fehlt beim Menschen und macht es zu einem vielversprechenden Ziel für die antimikrobielle Entwicklung.

LawSone, ein bekannter Inhibitor von Thyxwurde auf seine Fähigkeit getestet, das Wachstum von Magenpathogenen selektiv zu hemmen. Die experimentelle Validierung zeigte, dass LawSone das Wachstum von magenassoziierten Krankheitserregern wirksam inhibierte, ohne nicht stomach-assoziierte Isolate zu beeinflussen, was die Rechenvorhersagen und das Potenzial für gezielte antimikrobielle Therapien unterstützt.

Die Ergebnisse unterstreichen das Potenzial, physiologische Nischen zur Entwicklung ortsspezifischer antimikrobieller Strategien zu nutzen. Das Targetieren von einzigartig wesentlichen Genen, die von Krankheitserregern in einer bestimmten Umgebung geteilt werden, könnte die Abhängigkeit von Breitband-Antibiotika verringern und die antimikrobielle Resistenz gegen die Antimikrobierung bekämpfen.

Schlussfolgerungen

Zusammenfassend erfordert die antimikrobielle Resistenzkrise innovative Strategien zur Identifizierung neuer oder repurponierter Therapien. Mithilfe genomischer Daten und modabolischer Netzwerkmodellierung identifizierte diese Studie Thyxein nischenspezifisches wesentliches Gen als vielversprechendes antimikrobielles Ziel bei Magenpathogenen.

Eine Sammlung von 914 Genres lieferte wertvolle Einblicke in den Pathogenstoffwechsel. Validierungsexperimente bestätigten, dass Lawsone, a Thyx Inhibitor hemmte selektiv die magenspezifischen Krankheitserreger, ohne Nichtstomach-Isolate zu beeinflussen.

Dieser Ansatz unterstreicht das Potenzial für gezielte, ortsspezifische antimikrobielle Therapien, um Resistenzherausforderungen anzugehen.

Quellen: