Tolebrutinib ist vielversprechend für die Behandlung von nicht zurückhaltenden sekundären progressiven Multiple-Sklerose

Eine klinisch von Cleveland geleitete klinische Studie mit Tolebrutinib, einem Tyrosinkinase-Inhibitor eines untersuchenden oralen Brutons, der ursprünglich zur Behandlung von Lymphomen und verwandten Blutstörungen entwickelt wurde, zeigte eine Verzögerung von 31% bei der Beginn der sechsmonatigen Progression (CDP) bei Patienten mit nicht bewegender Sekunden-Programmen (SPMS).

Die ersten von Experten begutachteten Ergebnisse der Phase 3 Hercules-Studie, die heute online veröffentlicht wurde, in der New England Journal of Medicine und wurden gleichzeitig während einer klinischen Studien Plenarsitzung an der Jahrestagung der American Academy of Neurology 2025 in San Diego vorgestellt und schlagen vor, dass Tolebrutinib eine wirksame Behandlung für nichtaktive SPMs ist, eine Form der Krankheit, für die es derzeit keine US-amerikanischen Nahrungsmittel- und Arzneimittelverwaltung (FDA)-anerkannte Behandlungen gibt.

Dies ist die erste klinische Studie, die einen positiven Effekt auf die Verzögerung des Fortschreitens des Behinderungen in nicht-lockerer SPMs zeigt, eine spätere Form der Krankheit, bei der die neurologische Funktion im Laufe der Zeit allmählich verschlechtert und die Behinderung unerbittlich zunimmt. „

Robert Fox, MD, der Hauptautor der Papier, Vorsitzender des Hercules Global Lenk Committee und Neurologe am Mellen Center for MS Research and Treatment in der Cleveland Clinic

„Die Ergebnisse zeigen die Auswirkungen des Arzneimittels auf die chronische Neuroinflammation im Zentralnervensystem, ein wichtiger Treiber dieser allmählichen Behinderung, die bei SPMs beobachtet wurde“, sagte Dr. Fox. „Das Medikament bietet das Potenzial für eine neue Klasse von Medikamenten zur Behandlung von MS, die häufigste Ursache für nicht-traumatische Behinderungen bei jungen Erwachsenen.“

Während Topline-Ergebnisse von Hercules erstmals im Treffen der Europäischen Komitee für Behandlung und Forschung in Multipler Sklerose (ECTRIMS) im vergangenen September vorgestellt wurden, bietet das von Experten begutachtete Papier neue Einblicke in die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil des Arzneimittels.

Zwischen dem 23. Oktober 2020 und dem 12. Januar 2023 umfassten die randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie 1.131 Patienten im Alter von 18 bis 60 Jahren an 264 Standorten in 31 Ländern. Patienten mit dokumentiertem Behinderungsprogression in den 12 Monaten vor dem Screening und die in den 24 Monaten vor dem Screening wurden keine klinischen Rückfälle auf einem Verhältnis von 2: 1 zugeordnet, um 60 mg mündliches Tolebrutinib oder eine passende Placebo -Tablette zu erhalten.

Für den primären Endpunkt betrug die kumulative Inzidenz von sechsmonatiger Progression von Behinderungen in der Tolebrutinib-Gruppe 22,6% gegenüber 30,7% in der Placebo-Gruppe, was im Vergleich zu Placebo eine Reduktion von 31% mit Tolebrutinib war. Darüber hinaus zeigte das Arzneimittel eine positive Wirkung über mehrere seiner sekundären Endpunkte in Bezug auf Behinderungsprogression und MRT-bezogene Maßnahmen:

• Ein ähnlicher Grad der Risikoreduktion wurde im Zeitpunkt der dreimonatigen Bestätigung des Fortschreitens der Behinderung beobachtet.
• Ein höherer Anteil der erreichten Patienten Verbesserung In einer Behinderung mit Therapie mit einer sechsmonatigen Bestätigung der Behinderungsverbesserungsrate von 8,6% gegenüber 4,5% mit Placebo.
• Die Messungen eines dreimonatigen Messungen im Laufe des Tolebrutinibs von 25 Fuß begünstigten einen Anstieg des zeitgesteuerten 25-Fuß-Walk-Tests, aber der dreimonatige Anstieg des neun-hörigen PEG-Tests wurde jedoch von Tolebrutinib nicht beeinflusst. In klinischen Studien mit MS sind dies Standardtests, die zur Messung der Gehfähigkeit bzw. der Dexterität der oberen Extremitäten verwendet werden.
• Die mittlere annualisierte Rate neuer und/oder vergrößerter T2-gewichteter Läsionen, ein Test zur Messung der Krankheitsaktivität, einschließlich Entzündungen und Gewebeschäden, wurde im Vergleich zu Placebo mit Tolebrutinib reduziert.

Die unerwünschten Ereignisraten waren zwischen den Tolebrutinib- und Placebo -Gruppen weitgehend vergleichbar, obwohl schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Tolebrutinib häufiger waren. Die Spiegel von Alaninaminotransferase (ALT), einem Enzym, das eine Leberverletzung widerspiegelte, über die dreifache Obergrenze des Normalen (ULN) wurde bei 4% der Tolebrutinib -Empfänger im Verlauf des Studiums gegenüber 1,6% der Placebo -Empfänger beobachtet. Der Alt -Spiegel steigt über das 20 -fache über ULN wurden bei 0,5% der Tolebrutinib -Empfänger gegenüber 0% der Placebo -Empfänger berichtet, und ein mit Tolebrutinib behandelter Patient starb an Komplikationen im Zusammenhang mit Leberversagen. Insbesondere traten alle Fälle schwerer ALT -Erhöhungen innerhalb von 90 Tagen nach der Behandlung der Behandlung auf.

Tolebrutinib wird derzeit von der FDA überprüft. „Wenn das Medikament zugelassen wird, wird das Medikament in den ersten drei Monaten der Therapie wahrscheinlich eine intensive Überwachung von Leberfunktionsenzymen erfordern, wobei danach eine geringere Überwachung von weniger häufiger Überwachung ist“, sagt Dr. Fox. „Es scheint, dass etwa ein von 200 Patienten in den ersten drei Monaten nach dem Einsatz eine schwere Erhöhung der Leberenzyme aufweisen wird. Daher ist eine sorgfältige Überwachung wichtig, und das Medikament sollte sofort in Patienten mit Leberenzymerhöhungen gestoppt werden.“

Der Hercules -Prozess wurde von Sanofi, dem Entwickler von Tolebrutinib, gesponsert. Dr. Fox berichtet von Sanofi und anderen Pharmaunternehmen beraten und erhalten Forschungsergebnisse.

Quellen: