Zeitpunkt, bei dem sich B -Zellen in Leukämiezellen verwandeln

Neue Ergebnisse zeigen, dass das Stadium der normalen Zellentwicklung, bei dem sich B-Zellen in Leukämiezellen verwandeln, die Behandlungsergebnisse für pädiatrische Patienten mit akuter lymphoblastischer B-Zell-Leukämie (B-All) beeinflusst. Wissenschaftler des Princess Margaret Cancer Center des St. Jude Children’s Research Hospital und des University Health Networks, Toronto, entwickelten einen robusten Einzelzell-Referenzatlas der normalen menschlichen B-Zellentwicklung sowie einen mit IT-All-Zell-All-Zell-B-all-B-All-Daten sowie Ergebnisse. Die Studie, die Auswirkungen auf das Verständnis der Arzneimittelresistenz und der Schicht der Patientenbehandlung auf der Grundlage des Risikos hat, wurde heute in veröffentlicht Naturkrebs.

In St. Jude haben wir große akute lymphoblastische Leukämie -Kohorten, die mit sehr reichhaltigen Metadaten, einschließlich der Ergebnisse, genomisch profiliert wurden. Daher konnten wir nicht nur die biologischen Informationen aus einer Einzelzell-Sequenzierung erhalten, sondern auch weiterentwickeln und einige der damit verbundenen Merkmale klinisch oder auf andere Weise betrachten. „

Charles Mulighan, MBBS (Hons), MSC, MD, MD, entsprechender Autor, Stellvertretender Direktor des St. Jude Comprehensive Cancer Center, Abteilung für Pathologie

Finden der Off-Rampen auf der Hämatopoesis Highway

Um den Zellzustand zu bestimmen, in dem sich die St.-Jude-B-All-Proben verwandelten, mussten die Wissenschaftler von Mulighans normale Hämatopoese (Blutkörperchenentwicklung) auf Einzelzellebene kartieren. Dafür arbeiteten sie mit John Dick, PhD, Senior Scientist am Princess Margaret Cancer Center von University Health Network, zusammen.

„Wir haben lange versucht zu entwirren, wie menschliche Blutstammzellen die Blutlinie erzeugen“, sagte Dick. „Für diese Studie waren wir besonders daran interessiert, die Pfadstammzellen zu füllen, wenn sie normale menschliche B -Zellen erzeugen, da es beim Menschen keine detaillierten Informationen dafür gab.“

Mit dieser Karte haben die Forscher die Zellzustände in der Hämatopoese festgelegt, aus denen B-Zellen in Patientenproben zu Leukämiezellen werden. „Die B-Zell-Leukämie wurde angenommen, dass sie aus Zellen entstehen, die in einem bestimmten Entwicklungsfenster, dem Pro-to-Pre-B-Zellstadium, festgenommen wurden, und wir haben gezeigt, dass dies für viele Fälle der Fall war, aber auch, dass es viel mehr Vielfalt gab“, sagte Mulighan.

„Der Ursprung einiger Fälle war in der Entwicklung von B-Zell ausgereifter und weiter“, sagte der Co-First-Autor der Studie Iacobucci, PhD, St. Jude Department of Pathology, „aber einige beinhalteten auch weniger reife Zellen, die auf früh hämatopoetische Vorläuferzustände für einen erheblichen Anteil des Untertikels abgebildet wurden.“

Während das Stadium der Differenzierungsverhaftung nicht unbedingt mit der Herkunftszelle der Leukämie korreliert, ermöglichte es den Forschern, besser zu verstehen, wie sich dies auf die therapeutische Wirksamkeit auswirkt. Eine der wichtigsten Möglichkeiten, wie eine Krebszelle der Therapie ausweichen kann, besteht darin, ihre Abstammung zu ändern. Die Daten zeigten, dass weniger reife verhaftete Zellen Merkmale beibehalten, die Änderungen der Abstammung ermöglichen. Die Forscher bestätigten dies durch den Anbau von nicht-leukämischen gemeinsamen lymphoiden Vorläuferzellen, die der lymphoiden Linie verpflichtet werden sollten und sie zu einer myeloischen Abstammung beobachten.

„Dies zeigte uns, dass eine Leukämiezelle dieses Stadiums tatsächlich zu einer Nicht-Zell-Abstammung unterscheiden kann und im Wesentlichen das tut, was wir im Kontext der Behandlung von Patienten Leukämien tun können“, sagte Mulighan.

Um die Auswirkungen des Zellentwicklungszustands auf die klinischen Ergebnisse besser zu erfassen, entwickelten die Forscher einen „Multipotenzwert“. Diese Punktzahl maß genau die Anreicherung multipotenter Leukämiepopulationen in B-All und prognostizierte die Ergebnisse in einer getesteten Kohorte unabhängiger Proben. Dieses Vorhersagewerkzeug hat ein Potenzial als neuartiger Biomarker für pädiatrische B-All.

„Diese Studie schließt eine kritische Lücke in unserem Verständnis der B-Zell-Entwicklung“, sagte Dick. „Darüber hinaus liefert die Verknüpfung dieser Vorläufer mit klinisch relevanten Leukämie -Subtypen wertvolle Erkenntnisse, die sowohl in der Diagnostik als auch in der Therapeutika Fortschritte vorantreiben könnten.“

„Mit den genomischen Daten, die wir bei jedem Patienten generieren, haben wir jetzt ein viel nuancierteres Verständnis von Subtypen, die anfällig für die Entwicklung von Arzneimittelresistenz oder eine fehlgeschlagene Therapie sind“, sagte Mulighan. „Es bietet eine zusätzliche Informationsebene, die für die Risikostratifizierung verwendet werden könnte.“

Autoren und Finanzierung

Die anderen ersten Autoren der Studie sind Qingsong Gao, St. Jude; Andy Zeng, Princess Margaret Cancer Center von University Health Network und Universität von Toronto; und Laura Garcia-Pratt, Universität von Toronto. Der andere Mitkreuchten der Studie ist John Dick, das Princess Margaret Cancer Center von University Health Network und die Universität von Toronto. Die anderen Autoren der Studie sind Sayyam Shah, Alex Murison, Veronique Voisin und Michelle Chan-Seng-Yue, Princess Margaret Cancer Center von University Health Network; Matthew Witkowski, Medizinische Campus der Universität von Colorado Anschutz; Anjali Advani, Klinik der Cleveland; Selina Luger, Universität von Pennsylvania; Mark Litzow, Mayo -Klinik; Jacob Rowe, Israel Institute of Technology und Shaare Zedek Medical Center; Elisabeth Paietta, Montefiore Medical Center; Wendy Stock, Universität von Chicago; und Pradyumna Baviskar, Cheng Cheng, Chunxu Q., Colin Bailey, Matthew Lear, Xin Zhou, Airen Zaldivar Preaza und Karishma Gangwani, St. Jude.

Die Studie wurde durch Zuschüsse der Limonade Stand Foundation von Alex für Kinderkrebs unterstützt. das National Cancer Institute (P30 CA021765, R35 CA197695, U10 CA180888, U10 CA180820 und UG1 CA189859); St. Baldrick’s Foundation Robert J. Arceci Innovation Award; Die Henry Schueler 41 & 9 Foundation; Universität von Toronto MD/PhD Stipendienpreis; Prinzessin Margaret Cancer Foundation; Ontario Institute for Cancer Research; Kanadische Institute für Gesundheitsforschung (RN380110-409786); International Development Research Center Ottawa Canada; Canadian Cancer Society (703212); Terry Fox New Frontiers Program Project Grant (1106); Die Medizin der University of Toronto von Design Initiative mit Finanzmitteln des Canada First Research Excellence Fund; Das Gesundheitsministerium von Ontario; Canada Research Chair; und die amerikanisch -libanesischen syrischen Wohltätigkeitsorganisationen (ALSAC), die Organisation von Spenden- und Bewusstseinsorganisation von St. Jude.

Quellen: