HIV-Studie verweist auf Semaglutid als neuer Anti-Aging-Anwärter

Ein Diabetes -Medikament kann den Schlüssel zur Verlangsamung des Alterungsprozesses halten. Neue Forschungsergebnisse ergeben, dass Semaglutid die biologische Alterung bei Menschen mit HIV verlangsamt und die Hoffnung auf breitere Durchbrüche von Langlebigkeit auslöst.

*Wichtige Bekanntmachung: Medrxiv Veröffentlichung vorläufigen wissenschaftlichen Berichten, die nicht von Experten begutachtet sind und daher nicht als schlüssig angesehen werden, leiten klinische Praxis/gesundheitsbezogene Verhaltensweisen oder als festgelegte Informationen behandelt.

In einer Studie, die an die veröffentlicht wurde Medrxiv Preprint* Server, Forscher testeten, ob einst wöchentlich Semaglutid, ein Glucagon-ähnliches Peptid-1 (GLP-1) -Rezeptor-Agonist, die biologische Alterung, gemessen von Desoxyribonukleinsäure (DNA) -Methylierungsbasis-basierten epigenetischen Uhren bei Erwachsenen mit menschlichem Immunozidienvirus (HIV)-Associated Lipohypertrophy, verlangsamt.

Diese Studie liefert den ersten randomisierten klinischen Studienbeweis, dass ein GLP-1-Rezeptoragonist epigenetische Biomarker für das Altern in dieser Population modulieren kann. Diese Ergebnisse stellen eine post -hoc -explorative Analyse einer zuvor abgeschlossenen randomisierten kontrollierten Studie dar.

Hintergrund

Altern liegt den meisten chronischen Krankheiten zugrunde, so Menschen, die mit HIV leben, zeigen oft beschleunigte Alterung und anhaltende niedriggradige Entzündung trotz einer wirksamen antiretroviralen Therapie (ART), was die Risiken für kardiovaskuläre, hepatische und neurokognitive Komplikationen erhöht. GLP-1-Rezeptoragonisten wie Semaglutid reduzieren das Körpergewicht, die viszerale Adipositas und das kardiometabolische Risiko, die mit der Beschleunigung der epigenetischen Altersbeschleunigung korrelieren.

Ob GLP-1-Rezeptoragonisten auch DNA-Methylierungsbasis „Epigenetische Uhren“ modulieren, bleibt ungewiss. Wenn dies bestätigt wird, kann eine vertraute Therapie als Gesundheitsvertreter dienen. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um die Haltbarkeit, die klinischen Ergebnisse und die Generalisierbarkeit zu testen.

Diese Fragen sind besonders relevant für Populationen, wie z. B. Menschen mit HIV und Lipohypertrophie, die ein erhöhtes Risiko einer beschleunigten biologischen Alterung haben. Die HIV -Bevölkerung wird als „ideales Modell“ für die Geroskiensiererforschung angesehen, da sie Merkmale beschleunigter Alterung und anhaltender Entzündung trotz einer wirksamen viralen Unterdrückung erleben.

Über die Studie

Diese einzelne, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-2B-Studie, die Erwachsene mit dokumentierten HIV-1-Infektionen aufgenommen haben, die auf stabiler Kunst kontrolliert wurden, hatte HIV-1-Ribonukleinsäure (RNA) (<400 Kopien/ML), einen Body-Mass-Index (BMI) ≥25 kg/m² und klinisch und klinisch und klinisch und klinisch, und klinisch und klinisch und klinisch, und lipohypertrophy.

Personen mit Diabetes mellitus oder etablierten Herz -Kreislauf -Erkrankungen wurden ausgeschlossen. Die Teilnehmer wurden randomisiert 1: 1 bis einwöchentlich subkutanes Semaglutid (Dosiskalation von 0,25 mg bis 0,5 mg bis 1,0 mg und dann bei 1,0 mg bis Woche 32) oder passendes Placebo erhalten; Alle Injektionen wurden in der Klinik verabreicht, um die Einhaltung und Verblindung zu gewährleisten.

Von 108 randomisierten Teilnehmern, 84 (Semaglutid n = 45; Placebo N = 39) beitrug gepaarte Proben für epigenetische Analysen. Die primären Ergebnisse der Elternversuch bewerteten die Adiposeverteilung unter Verwendung der Computertomographie (CT) und der Dual-Energy-Röntgenabsorptiometrie (DEXA). Die vorliegende explorative Post -hoc -Analyse konzentrierte sich auf epigenetisches Altern.

Zu Studienbeginn wurden mononukleäre Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) gesammelt, und die DNA wurde extrahiert und auf den Infinium-Methylationpicv2-Beadchip-Stellen profiliert, wodurch über 850.000 Cytosin-Phosphat-Guanin-Stellen (CPG) quantifiziert wurden. Qualitätskontrolle verwendete die Minfi -Pipeline und die Enmix; Alle Proben bestanden vorgegebene Schecks.

Es wurden mehrere epigenetische Uhren bewertet: Erste Generation (Horvath, Hannum), zweite Generation (Phänomen, Grimage, einschließlich Prinzip-Komponenten-Getreide (PCgrimage), ein sterblicher Schätzer), das Dunedinpace der dritten Generation, das das Tempo des Achsens und die Multi-AMIC-Methylierungs-Age-Age-Awg-Methylierungs-Methylierungs-Agedy-Methylierungs-Agedy-Tempo indiziert. Principal-Component („PC“) -Versionen wurden verwendet, um die Zuverlässigkeit der Längsschnitt zu verbessern. Parallel dazu wurden Biolearn -Implementierungen von Grimage V1 und V2 angewendet, um methodische Triangulation bereitzustellen.

In annualisierte Veränderungen wurden zwischen den Gruppen unter Verwendung der Analyse der Kovarianz (ANCOVA) mit Anpassung des Basis-Taktwerts, des chronologischen Alters, des Geschlechts, des BMI, der hochempfindlichen C-reaktiven Protein (HSCRP) und löslicher Differenzierungscluster 163 (SCD163) verglichen. Sensitivitätsanalysen mit alternativen Kovariaten bestätigten die Robustheit der Ergebnisse.

Studienergebnisse

Semaglutid verlangsamte die epigenetische Alterung signifikant über mehrere unabhängige Maßnahmen im Vergleich zum Placebo. In angepassten Modellen stieg die PCgrimage im Semaglutidarm (95% -Konfidenzintervall (CI) = –5,29 bis –0,86; p = 0,007) um 3,08 „Jahre pro Jahr“, was auf eine bemerkenswerte Verzögerung der sterblichen, epigenetischen Alterung hinweist. DunedInpace sank um 0,09 Einheiten (ungefähr 9% langsamer; p = 0,01), was mit einer biologisch aussagekräftigen Verringerung der Rate übereinstimmt, mit der physiologische Systeme altersbedingte Veränderungen anregen. Die Phänomen sank um 4,90 Jahre pro Jahr (P = 0,004) und Omicmage um 2,20 Jahre pro Jahr (P = 0,009), was ein breites Signal der Altersabbremung verstärkt.

Zusätzliche Uhren richten sich in die gleiche Richtung. Retroclock, das retrotransposonassoziierte Methylierungsmuster betont, die mit dem Altern beteiligt sind, sank um 2,18 Jahre pro Jahr (P = 0,030). Unter Verwendung einer orthogonalen Computerpipeline (Biolearn) reduzierte Semaglutid auch die Festung V1 um 1,39 Jahre und den Grimage V2 um 2,26 Jahre gegenüber Placebo nach einer kovariaten Anpassung (beide statistisch signifikant), bestätigen Sie den durch Tuppen der zweiten Generation erfassten Sterbungsrisikosignal und die Reduzierung von Bedenken, die einen einzigen Analyseansatz reduzieren.

Systemspezifische „Organuhren“ verschoben ebenfalls positiv. Diese epigenetischen Uhren sind so konzipiert, dass sie sowohl die Mortalität als auch die organspezifische funktionelle Rücknahme vorhersagen. Angepasste Unterschiede befürworteten Semaglutid im Blut (–4,37 Jahre; p = 0,011), Gehirn (–4,99; p = 0,0049) und Entzündung (–5,01; p = 0,0056), mit sinnvollen Verringerungen des Herzens (–4,34; p = 0,0088), Nieren (–4,20; p = 0,014), und LIVER (–4) (–4,34; (–4,72; p = 0,0090) Domänen.

Lungen-, Hormon-, Immun- und Muskuloskelettuhren trendten niedriger, erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Dieses Multi-Organ-Muster entspricht den klinischen Prioritäten: Die Verlangsamung der entzündlichen und kardiovaskulären Alterung könnte zu weniger Krankenhausaufenthalten, verbesserter Kognition und besserem Funktionsstatus führen.

Nicht alle Biomarker veränderten sich, da die Anpassung, die Ursache und der Schaden kleine, heterogene, nicht signifikante Verschiebungen zeigten, und die intrinsische Kapazitätsuhr (IC), die mit der physikalischen und kognitiven Widerstandsfähigkeit verbunden war, unterschied sich nicht zwischen den Gruppen (geschätzter Gruppenunterschied: 0,003 IC-Score; p = 0,31). Diese Null -Befunde setzen realistische Erwartungen und legen nahe, dass bestimmte Alterungsachsen möglicherweise längere Exposition, unterschiedliche Dosen oder größere Proben erfordern, um Veränderungen zu erkennen.

Die Grundlinieneigenschaften der epigenetischen Untergruppe waren ausgeglichen und repräsentativ für die Zielpopulation: Durchschnittsalter ungefähr 49 Jahre; 42% Frauen; rassistisch vielfältig; dauerhafte virologische Unterdrückung; und Fettleibigkeit (mittlerer BMI ca. 32,9 kg/m²). Niedrige Entzündungen (medianer HSCRP ungefähr 4,1 μg/ml) und Immunaktivierungsmarker waren häufig und unterstreicht die klinische Relevanz der Verlangsamung der biologischen Alterung in dieser Umgebung.

Analytisch quantifizierten die primären Modelle die annualisierte Veränderung von Grundlinie zu Woche 32 und wurden an Alter, Geschlecht, BMI, HSCRP und SCD163 angepasst.

Empfindlichkeitsanalysen, die die viszerale Fettmasse für BMI oder Interleukin-6 oder lösliche CD14 für HSCRP ersetzen, führten zu konsistenten Ergebnissen, was das Vertrauen verstärkt, dass die Effekte nicht durch Basis-Ungleichgewichte oder einen einzelnen Entzündungsmarker angetrieben wurden.

Schließlich verbanden Korrelationen epigenetische Alterungsmaßnahmen mit Adipositas und stützen einen mechanistischen Weg, bei dem zentrales Fett und Entzündung das biologische Alter beschleunigen, eine Achse, die GLP-1-Rezeptoragonisten modifizieren sollen. In dieser Analyse waren die Korrelationen zwischen zentraler Adipositas und epigenetischer Altern im Allgemeinen stärker als solche mit systemischer Entzündung.

Die Autoren diskutieren auch die Möglichkeit, dass Semaglutid das „obesogene epigenetische Gedächtnis“ im Fettgewebe stören kann, ein vorgeschlagener Mechanismus, durch den Fettgewebe auch nach dem Gewichtsverlust altersbedingte DNA-Methylierungssignaturen behält.

Schlussfolgerungen

Unter Erwachsenen mit HIV für Kunst und Lipohypertrophie verlangsamte Semaglutid (GLP-1) die DNA-Methylierungsalterung über PCgrimage-, Phänomen-, Dunedinpace- und Organuhren, während IC unverändert war. Die Effekte bestanden nach der Anpassung an BMI, HSCRP und SCD163 und wurden mit Biolearn -Grimage repliziert.

Diese Verschiebungen können die Ergebnisse verbessern und größere Studien rechtfertigen, um die Haltbarkeit über 32 Wochen und die Generalisierbarkeit zu testen, einschließlich Auswirkungen auf die Mortalitätsvorteile. Es bleibt nicht bekannt, ob diese Ergebnisse auf Menschen ohne HIV oder ohne Lipohypertrophie verallgemeinert werden, und die Ergebnisse sollten als vorläufige bis weitere Studien zur Überprüfung und klinischen Ergebnissen angesehen werden.

*Wichtige Bekanntmachung: Medrxiv Veröffentlichung vorläufigen wissenschaftlichen Berichten, die nicht von Experten begutachtet sind und daher nicht als schlüssig angesehen werden, leiten klinische Praxis/gesundheitsbezogene Verhaltensweisen oder als festgelegte Informationen behandelt.

Quellen: