Dual -Vektor -Gentherapie für GM2 -Gangliosidose zeigt ermutigende Ergebnisse in klinischer Studie

Patienten in einer klinischen Phase-I/II-Studie von UMass Chan Medical School einer Dual-Vektor-Gentherapie für GM2-Gangliosidose, die Tay-Sachs und Sandhofferkrankungen umfasst, zeigten eine biochemische Korrektur der Krankheit mit minimalen unerwünschten Reaktionen.

Biochemisch funktionierte es. Wir konnten die Produktion des geeigneten Enzyms induzieren und dieses Enzym war funktionell. Obwohl wir nicht therapeutische Werte erreicht haben, waren unsere Thalamus -Injektionen bei Patienten sicher und die Transgenvektoren funktionieren. Das ist ein wichtiger Schritt. “

Heather Gray-Edwards, DVM, PhD, PhD, Studienforscher, Assistenzprofessor für genetische und zelluläre Medizin bei UMass Chan

Studienteilnehmer, die die Behandlung erhielten, hielten längere Zeiträume orale Fütterung bei und erlebten weniger und kontrollierbare Anfälle. Diese Ergebnisse, veröffentlicht in Naturmedizinbilden eine wichtige Grundlage für die Weiterentwicklung einer Behandlung von Tay-Sachs, Sandhoff und anderen GM2-Gangliosidose-Erkrankungen. Die Teilnehmer wurden im UMass Chan und im Umass Memorial Medical Center behandelt, während das Massachusetts General Hospital eine unabhängige Bewertung der klinischen Auswirkungen lieferte.

„Dies sind positive Schritte nach vorne, und Umass Chan ist verpflichtet, für diese Kinder ein Transformations-Therapeutikum zu finden“, sagte Dr. Gray-Edwards.

GM2-Gangliosidose ist eine Gruppe ererbter Störungen, einschließlich Tay-Sachs und Sandhoff-Erkrankungen, die zur fortschreitenden Zerstörung von Nervenzellen im Gehirn und im Rückenmark führen. Diese Bedingungen werden am häufigsten durch eine Mutation in der verursacht Hexaoder dieGM2aGene, das verhindert, dass ein Enzym namens Beta-Hexosaminidase A (Hexa) große Moleküle in den Körperzellen richtig abbricht. Wenn dieses Enzym mangelhaft ist, akkumuliert sich GM2 -Ganglioside in Nervenzellen, was zu Zellschäden und zum Tod führt. Es gibt verschiedene Formen von GM2-Gangliosidose, einschließlich Tay-Sachs-Krankheit, Sandhoff-Krankheit und GM2-Aktivatormangel (AB-Variante).

Die Krankheit zeigt typischerweise im Säuglingsalter. In den ersten Lebensmonaten weisen Kinder mit der Krankheit ein langsames Wachstum, die Entwicklungsregression, einen schlechten Muskeltonus, Anfälle und einen Verlust der motorischen Funktion auf. Allgemeines tödliche, die meisten Kinder überleben nur einige Jahre mit der Krankheit, aber verschiedene andere Formen der Krankheit können in der Kindheit, im Jugendalter oder sogar im Erwachsenenalter auftreten. Es gibt keine Behandlungen für GM2 -Gangliosidose.

Untersuchungen von Gray-Edwards und Miguel Sena-esteves, PhD, Associate Professor of Neurology bei UMass Chan, in die Ursachen und potenziellen Therapien für GM2-Gangliosidose, Tay-Sachs und Sandhoff-Erkrankungen haben zu signifikanten Fortschritten auf dem Gebiet geführt, einschließlich der Entwicklung eines Gen-Therapievektors, der verwendet wurde, um Kopien zu erstellen, die zu einer Funktion von Kopien der Erkrankung der Erkrankung der Erkrankung der Erkrankung der Erkrankung der Erkrankung der Ursache.

„Diese Forschung ist ein Beispiel für die wichtige Arbeit, die unsere Fakultät in unserem Translationsinstitut für Molekulartherapeutika leistet“, sagte Terence R. Flotte, MD, derElisabeth -Vorsitzender für den Dekan der Medizinstellvertretender Kanzlerin, Provost und Dekan der TH Chan School of Medicine und Senior Autor auf der Zeitung. „Angetrieben von Dr. Gray-Edwards und Dr. Sena-Oteves nutzt das Institut unsere umfangreiche Erfahrung in der Erforschung und Entwicklung von Gentherapien für klinische Studien im Frühstadium, damit wir eine Schlüsselrolle bei der Verschiebung von Therapien für seltene Krankheiten spielen können. Es ist für Patienten und Familien wie diejenigen, die an diesen Studien teilgenommen haben, die unsere Forschung zu einer Hilfe für ein gewisses Hilfsmittel für diese hilft, um dies zu verdienen.“

In der aktuellen Studie wurden unter Verwendung eines hybriden Ansatzes zwei harmlose virale Vektoren durch Injektionen zum Thalamus und des Rückenmarks verabreicht. Diese Vektoren liefern Hirnzellen DNA -Anweisungen, die ihnen beibringen, wie man das fehlende Hexa -Enzym produziert. Einmal im Kern, bleibt die von Vektor gelieferte DNA in den Zellen und ermöglicht eine langfristige Produktion des Enzyms.

Das Ziel für Wissenschaftler ist es, genügend dieser DNA -Anweisungen über den Virusvektor in so viele Gehirnzellen wie möglich zu liefern, bevor die Krankheit auftritt, um den Tod von Neuronen zu verhindern, der die Krankheit verursacht.

Die aktuelle Studie umfasste neun Teilnehmer in vier Kohorten, wobei sich die verabreichte Dosierung für jede Kohorte verdoppelte.

In der Vergangenheit muss mehr als die Hälfte der Patienten mit GM2 -Gangliosidose über IV zwischen 13 und 18 Monaten gefüttert werden. In dieser Studie blieb die Hälfte der Kohorten mindestens 25 Monate lang in vollen oralen Futtermitteln, wobei die beiden höchsten Dosis Teilnehmer bis zum Ende der Studie (27 bzw. 20 Monate) in oralen Futtermitteln verbleiben.

„Dies ist ermutigend, weil das Essen durch Mund in einer wichtigen Lebensqualität für die Familien dieser Kinder“, sagte Gray-Edwards.

Klinische Tests zeigten, dass die Produktion des Hexa -Enzyms für alle Teilnehmer zunahm, wobei Aktivität das Zweifache der unteren Normalgrenze übertraf. Darüber hinaus erlebten die Teilnehmer später Anfälle, die weniger schwerwiegend, seltener und mehr auf Anti-konvulsive Medikamente reagierten.

„Trotzdem weisen die teilweisen Wirkungen der Therapie auf die Notwendigkeit einer weiteren Verbesserung der Gentherapie hin“, sagte Gray-Edwards.

Der nächste Schritt für Gray-Edwards und die Forscher von UMass Chan besteht darin, die Doppelvektor-Lieferung in einen einzelnen Vektor zu modifizieren. Dies würde es den Forschern ermöglichen, die Menge an therapeutischer DNA zu verdoppeln, die den Zellen abgegeben werden, ohne das Vektorvolumen erhöhen zu müssen, was ein begrenzter Faktor ist. Dies würde es auch ermöglichen, in jungen Jahren die Behandlungen zu Gentherapie zu erhalten, was auch die Ergebnisse verbessern kann.

Die Studie wurde zum Teil von der National Tay-Sachs & Allied Diseases Association, der Cure Tay-Sachs Foundation, der Matthew Forbes Romer Foundation und der Blu Genes Foundation finanziert.

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