Neues Nanopartikelsystem verwendet Ultraschall, um genau Medikamente zu liefern

Das Problem mit vielen Drogen ist, dass sie dorthin gehen, wo sie nicht sollten, und unerwünschte Nebenwirkungen hervorrufen. Psychiatrische Medikamente können zu Dissoziation führen, Schmerzmittel können Übelkeit induzieren und Chemotherapie schädigt häufig gesunde Zellen. Jetzt schließt sich ein Team von Stanford Medicine-Forschern in eine neuartige Lösung ein: ein nicht-invasives System, das überall im Körper Drogen mit Präzision bis auf einige Millimeter liefern kann.

Das System verwendet Nanopartikel, um Arzneimittel zusammen mit Ultraschall zu verkapulieren, um die Medikamente an ihren beabsichtigten Zielen zu entfesseln.

In einer neuen Studie, die am 18. August in veröffentlicht wurde Natur NanotechnologieDie Forscher zeigen bei Ratten, dass die neueste Version ihres Systems Ketamin in bestimmte Regionen des Gehirns und Schmerzmittel an bestimmte Nerven in Gliedmaßen liefern kann. Dank einer neuen Formulierung sind die Nanopartikel sicherer, stabiler und leichter zu produzieren.

Und die wichtigste Zutat finden Sie in jeder Küche.

Es stellt sich heraus, dass nur ein bisschen Zucker alles ist, was Sie brauchen, um diese Arbeit zu machen. „

Raag Airan, MD, PhD, Assistenzprofessor für Radiologie und leitender Autor der neuen Studie

Die Forscher fanden heraus, dass eine 5% ige Saccharose -Lösung in den Nanopartikeln sie im Körper relativ stabil machte und auf Ultraschallstimulation reagierte. Das bedeutet, dass selbst wenn die Nanopartikel in den Blutkreislauf geliefert werden und durch den Körper reisen, der größte Teil des Arzneimittels nur dort freigesetzt wird, wo es benötigt wird. Ein schmaler Strahl von Ultraschall, extern angewendet, zeigt das Ziel und setzt das Arzneimittel frei.

Ein solches System hat das Potenzial, eine Vielzahl von Arzneimitteln sicherer und wirksamer zu gestalten.

„Wir können den therapeutischen Effekt maximieren und die Off-Target-Effekte minimieren“, sagte Airan.

Vier Mitglieder von Airans Labor teilen die Hauptautorschaft der Studie: Forschungswissenschaftler Mahaveer Purohit, PhD, und Yun Xiang, PhD; Doktorand Brenda Yu; und Postdoktorandskanchan Sinha Roy, PhD.

Zurück zum Zeichenbrett

Seit fast einem Jahrzehnt ist die Entbindung von Ultraschalldrogen in Airan in den Sinn. Im Jahr 2018 veröffentlichte sein Team eine frühzeitige Iteration des Systems, das Propofol, ein Anästhetikum, an bestimmte Teile des Rattenhirns liefern konnte.

Obwohl diese frühe Version das Prinzip bewies, erkannten die Forscher bald ihre Mängel.

Die Nanopartikel bestanden aus einer Polymerschale, die mit einem flüssigen Kern ungewöhnlicher chemischer Verbindungen gefüllt war. Sie benötigten einen komplexen Produktionsprozess, mussten bei -80 ° C gelagert werden und waren nach dem Auftauen weniger stabil. Nur eine kleine Menge Arzneimittel konnte in die Polymerhülle eingebaut werden, und es würde bei Körpertemperatur beginnen.

„Die klinische Übersetzbarkeit dieses Systems war ziemlich begrenzt“, sagte Airan. „Wir mussten wirklich etwas anderes finden, also gingen wir zurück zum Zeichenbrett.“

Sie wechselten zu Nanopartikeln mit einer Phospholipidhülle, die als Liposomen bekannt ist – dieselben Strukturen, die zur Einkapselung der mRNA in Covid -19 -Impfstoffen verwendet wurden.

„Es gibt eine ganze Infrastruktur, um Liposomen als Nebenprodukt der Pandemie herzustellen“, sagte Airan. „Wir wissen, wie man dieses Zeug jetzt sehr gut macht.“

Das Medikament könnte in den flüssigen Kern der neuen Nanopartikel geladen werden, die hauptsächlich Wasser enthält.

Aber die Nanopartikel mussten durch Ultraschall unterscheidbar sein, was bedeutet, dass sie eine andere akustische Impedanz als ihre unmittelbare Umgebung haben mussten. Akustische Impedanz beschreibt, wie leicht Klangwellen durch ein Material reisen und weitgehend von der Dichte abhängt.

„Solange es im Vergleich zum Medium eine akustische Impedanzunterschiede eines Teilchens gibt, erhalten Sie eine physikalische Wechselwirkung mit dem Ultraschall“, sagte Airan.

Süße Entdeckung

Das Team versuchte, dem flüssigen Kern eine Vielzahl von gemeinsamen Substanzen hinzuzufügen, von Polymeren bis hin zu Salzen – was auch immer sie im Regal hatten -, um seine Reaktion auf Ultraschall zu modulieren.

Die endgültige Lösung kam nach Airan, als er kochte. „Was kann die Dinge dicht und viskoös machen?“ dachte er. „Nun, Zucker könnte das tun.“

Nachdem die Forscher verschiedene Arten und Zuckerkonzentrationen getestet hatten, stellten die Forscher fest, dass 5% Saccharose zum flüssigen Kern zu einem ultraschallischen Reaktion und Stabilität bei Körpertemperatur zutreffend waren. Mehr Zucker könnte die Nanopartikel noch stärker auf Ultraschall ansprechen, aber es erhöhte auch die Arzneimittelleckage ohne Ultraschall.

Der Mechanismus, wie Ultraschall die Arzneimittelfreisetzung verursacht, ist noch unklar. Die Forscher glauben, dass der Ultraschall die Oberfläche der Nanopartikel gegen den dichteren Kern oszilliert und Poren entsteht, die das Arzneimittel freisetzen.

Das Ziel treffen

Die Forscher testeten dann das Arzneimittelabgabesystem bei Ratten und verglichen Tiere, die eine Injektion von freiem, nicht kapseligen Ketamin mit denen erhielten, mit denen Ketamin in Nanopartikeln mit 5% Saccharose verabreicht wurde. Ohne die Anwendung von Ultraschall hatten die Ratten, die die Nanopartikel erhielten, weniger als die Hälfte der Ketaminmenge in jedem Organ, die die Forscher getestet hatten.

„Wir haben uns das Gehirn, die Leber, die Niere, die Milz, die Lunge, das Herz und das Rückenmark angesehen – und wo immer wir ausreichend in der Lage waren, es zu erkennen, sahen wir weniger Ketamin mit der liposomalen Formulierung“, sagte Airan.

Als die Forscher Ultraschall in eine bestimmte Gehirnregion anwenden, lieferten die Nanopartikel in dieser Region etwa dreimal so viel Arzneimittel wie in anderen Teilen ihres Gehirns – was gezielte Arzneimittelfreisetzung aufwies.

Obwohl der gezielte Gehirnbereich nur etwa 30% mehr Ketamin von den Nanopartikeln als aus freiem Ketamin erhielt, machte die Selektivität der Zunahme einen signifikanten Unterschied zur Gehirnfunktion.

„Es ist nicht nur so, dass wir den Effekt auf Target bekommen. Wir bekommen mehr davon als das, was Sie erwarten könnten, basierend darauf, wie viel wir an diesen Teil des Gehirns liefern“, sagte Airan.

Die Forscher fanden heraus, dass sie das ängstliche Verhalten bei Ratten verringern könnten, indem sie auf die Ketaminfreisetzung auf ihren medialen präfrontalen Kortex abzielen, der Gehirnregion, die emotionale Zustände kontrolliert. Ratten, die die gezielte Behandlung erhielten, verbrachte mehr Zeit damit, in der Mitte einer Box – ein Zeichen für weniger Stress – im Vergleich zu Gegenstücken, die kostenlos Ketamin oder eine Kochsalzlösung kontrollieren.

Wenn das System beim Menschen arbeitet, können Kliniker möglicherweise die emotionalen Wirkungen von Ketamin isolieren – beispielsweise die Behandlung von Depressionen – und gleichzeitig die dissoziativen Wirkungen des Arzneimittels blockieren.

Schmerzpunkt

Die Forscher zeigten auch, dass sie Schmerzen in einem bestimmten Körperteil blockieren konnten, indem sie auf einen lokalen Anästhetika, Ropivacain, auf einen bestimmten Nerv abzielen. Wenn die Forscher Ratten gaben, Ropivacain in Nanopartikeln eingekapselt und in einem Bein Ultraschall auf den Ischiasnerv anlegten, würde dieses Bein zu einem Schwanz taub werden. Eine 2,5-minütige Ultraschallsitzung induzierte mindestens eine Stunde lang Lokalanästhesie.

Ein solches Verfahren hätte einen weiteren Vorteil für Patienten mit Schmerzen. In der Regel erfordern die Lokalanästhetika eine Injektion bei der Schmerzquelle, die das Beschwerden eines Patienten beitragen kann. Mit dem neuen System kann das Medikament an anderer Stelle injiziert werden, da ein Ultraschall am Ort des Schmerzes nicht-invasiv angewendet wird.

Das Airan -Team von der US -amerikanischen Food and Drug Administration plant die erste menschliche Versuch mit dem Ultraschall -Arzneimittelabgabesystem, das Ketamin einsetzt, um die emotionale Erfahrung eines Patienten mit chronischen Schmerzen zu zielen.

Vor ein paar Jahren, als Airan Pharmaunternehmen wandte, um die frühere Version der Nanopartikel zu produzieren, würden die Anrufe enden, als sie von den exotischen Zutaten hörten. Diesmal hat ein winziger Löffel Zucker die Tonhöhe schmackhafter gemacht. „Es ist übersetzbar“, sagte er.

Die Studie erhielt Finanzmittel von den National Institutes of Health (Zuschüsse RF1MH114252, UG3NS114438 und UG3NS115637), dem Stanford Wu Tsai Neurosciences Institute, einem anonymen Donor der Stanford Medicine Department of Radiology, der FORD Foundation und der National Science Foundation.

Quellen: