Rethymic

Verschreibungsinformationen für Rethymic

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Indikationen und Verwendung
Dosierung und Anwendung
Darreichungsformen und Stärken
Kontraindikationen
Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen
Nebenwirkungen/Nebenwirkungen
Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten
Verwendung in bestimmten Populationen
Überdosierung
Beschreibung
Klinische Pharmakologie
Klinische Studien
Wie geliefert/Lagerung und Handhabung
Lagerung und Handhabung
Informationen zur Patientenberatung

Highlights der Verschreibungsinformationen

Diese Highlights enthalten nicht alle Informationen, die für die sichere und effektive Anwendung von RETHYMIC erforderlich sind. Sehen Sie sich die vollständigen Verschreibungsinformationen für RETHYMIC an.

RETHYMISCH (Allogen verarbeitetes Thymusgewebe – Agdc)

Zur chirurgischen Implantation

Erste US-Zulassung: 2021

Indikationen und Anwendung für Rethymic

RETHYMIC ist zur Immunrekonstitution bei pädiatrischen Patienten mit angeborener Athymie indiziert. (1)

Nutzungsbeschränkungen:

RETHYMIC ist nicht für die Behandlung von Patienten mit schwerer kombinierter Immunschwäche (SCID) indiziert.

Rethymische Dosierung und Verabreichung

RETHYMIC wird durch einen chirurgischen Eingriff verabreicht. Der empfohlene Dosisbereich liegt zwischen 5.000 und 22.000 mm2 von RETHYMISCH/m2 Körperoberfläche des Empfängers (BSA). (2) Eine immunsuppressive Therapie wird für Patienten, die RETHYMIC erhalten, basierend auf dem Krankheitsphänotyp und den PHA-Spiegeln empfohlen. (14)

Darreichungsformen und Stärken

RETHYMIC besteht aus gelben bis braunen Scheiben verarbeiteten Gewebes unterschiedlicher Dicke und Form. Die Dosierung wird durch die Oberfläche der RETHYMIC-Scheiben und den BSA des Empfängers bestimmt. (3)

Kontraindikationen

Keiner. (4)

Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

Es ist unwahrscheinlich, dass sich eine zum Schutz vor Infektionen ausreichende Immunrekonstitution vor 6 bis 12 Monaten nach der Behandlung mit RETHYMIC entwickelt. Angesichts des immungeschwächten Zustands athymischer Patienten sollten Maßnahmen zur Infektionskontrolle befolgt werden, bis die Entwicklung der Thymusfunktion festgestellt werden kann. ( 5.1)
Überwachen und behandeln Sie Patienten, bei denen das Risiko einer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (GVHD) besteht. ( 5.2)
Überwachen Sie die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen, einschließlich eines vollständigen Blutbildes mit Differentialblutbild, Leberenzymen, Serumkreatinin, Urinanalyse und Schilddrüsenfunktion. ( 5.3)
Eine bereits bestehende Nierenfunktionsstörung ist ein Risikofaktor für den Tod. ( 5.4)
Eine bereits bestehende Zytomegalievirus-Infektion kann zum Tod führen, bevor sich die Thymusfunktion entwickelt. ( 5.5)
Überwachung der Entwicklung einer lymphoproliferativen Störung (Blutkrebs). ( 5.6)
Es kann zur Übertragung von Infektionskrankheiten kommen, da RETHYMIC aus menschlichem Gewebe gewonnen wird. ( 5.7)
Patienten, die RETHYMIC erhalten haben, sollten keine Impfungen erhalten, bis die Kriterien für die Immunfunktion erfüllt sind. ( 5.8)
Patienten sollten vor der Behandlung auf Anti-HLA-Antikörper getestet werden. ( 5.9)

Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Zu den häufigsten (>10 %) unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit RETHYMIC gehörten: Hypertonie (Bluthochdruck, 19 %), Zytokinfreisetzungssyndrom (18 %), Hautausschlag (15 %), Hypomagnesiämie (Mangel an Magnesium, 16 %), Nierenfunktionsstörung / Versagen (Verminderung der Nierenfunktion, 12 %), Thrombozytopenie (niedrige Blutplättchenzahl, 12 %) und Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (10 %). (6.1)

Um vermutete Nebenwirkungen zu melden, wenden Sie sich an Sumitomo Pharma America unter 833-369-9868 oder an die FDA unter 1-800-FDA-1088 oder

Informationen zur PATIENTENBERATUNG finden Sie unter 17.

Überarbeitet: 7/2023

Vollständige Verschreibungsinformationen

1. Indikationen und Anwendung für Rethymic

RETHYMISCH® ist zur Immunrekonstitution bei pädiatrischen Patienten mit angeborener Athymie indiziert.

Nutzungsbeschränkungen

RETHYMIC ist nicht für die Behandlung von Patienten mit schwerer kombinierter Immunschwäche (SCID) indiziert.

2. Rethymische Dosierung und Verabreichung

2.1 Dosierung

RETHYMIC wird durch einen chirurgischen Eingriff verabreicht. Die Dosierung wird durch die Gesamtoberfläche der RETHYMIC-Scheiben und die Körperoberfläche des Empfängers (BSA) bestimmt. Eine RETHYMISCHE Scheibe ist definiert als der Inhalt einer einzelnen Filtermembran; Die RETHYMIC-Scheiben sind in Größe und Form variabel. Der empfohlene Dosisbereich liegt zwischen 5.000 und 22.000 mm2 der RETHYMISCHEN Oberfläche/m2 Empfänger BSA. Der Hersteller berechnet die Dosis im Voraus für den jeweiligen Patienten; Die bereitgestellte Produktmenge wird in der Produktionsstätte angepasst, um sicherzustellen, dass die maximale Dosis für den Patienten nicht überschritten werden kann. Für jeden Patienten werden bis zu 42 kultivierte RETHYMIC-Scheiben bereitgestellt. Zum Zeitpunkt der Operation teilt das Fertigungspersonal dem Operationsteam mit, welcher Teil des Produkts die Mindestdosis darstellt. Patienten mit Anzeichen einer mütterlichen Transplantation oder einer erhöhten Reaktion auf Phytohämagglutinin (PHA) sollten RETHYMIC zusammen mit immunsuppressiven Medikamenten erhalten (Tabelle 2).

2.2 Verwaltungsanweisungen

Die chirurgische Implantation von RETHYMIC sollte von einem qualifizierten Operationsteam in einer einzigen chirurgischen Sitzung in einem qualifizierten Krankenhaus durchgeführt werden. RETHYMIC sollte gemäß den nachstehenden Anweisungen in den Quadrizepsmuskel implantiert werden. Die Implantation von RETHYMIC in den Quadrizeps erfordert ein gesundes Muskelgewebebett.

Vorbereitung für das Implantationsverfahren:

Kulturschalen für den Operationssaal (sterile 100-mm-Gewebekulturschalen) und Kochsalzlösung zur Injektion werden vom Operationssaal bereitgestellt; Das Krankenhaus muss einen ausreichenden Vorrat an Kulturschalen und Kochsalzlösung für den Operationssaal zur Verwendung beim Implantationsverfahren bereitstellen.
Das Produkt wird vom Fertigungspersonal in den Operationssaal geliefert. Die empfohlene Dosis wird anhand der BSA des Patienten bestimmt. Der Hersteller berechnet die Dosis im Voraus für den jeweiligen Patienten. Das Produktionspersonal und das OP-Personal bestätigen, dass die gelieferte Charge für den vorgesehenen Empfänger bestimmt ist.
Das Fertigungspersonal teilt dem Operationsteam mit, wie viele RETHYMIC-Scheiben mindestens implantiert werden müssen, um die Mindestdosis zu erreichen. Auf jeder Styroporschale (Arzneimittelschale) ist das Verfallsdatum und die Verfallszeit des Produkts für die gesamte Charge angegeben.
Behandeln Sie RETHYMIC-Scheiben stets aseptisch. Bei Anzeichen einer Kontamination nicht verwenden.
Außerhalb des sterilen Bereichs packt das Produktionspersonal RETHYMIC aus dem Versandkarton aus. Es wird jeweils eine Arzneimittelschale aus der Arzneimittelschachtel und der Versandschachtel entnommen. Das Produktionspersonal überprüft die Arzneimittelschachtel und jede Arzneimittelschale auf Anzeichen von Kontamination, Beschädigung, Verschütten oder Auslaufen. Wenn Schäden an den Arzneimittelbehältern, Undichtigkeiten, Verschüttungen oder Anzeichen einer Kontamination festgestellt werden, benachrichtigt das Herstellungspersonal das Operationsteam, dass die Charge nicht implantiert werden kann.
Wenn das Operationsteam bereit ist, beginnen das Produktionspersonal und das OP-Personal mit der Überführung des Arzneimittels in das sterile Operationsfeld. Das Produktionspersonal trägt eine Arzneimittelschale, die bis zu 4 RETHYMIC-Scheiben auf bis zu 2 chirurgischen Schwämmen enthält, wobei sich jede RETHYMIC-Scheibe auf einer Filtermembran befindet, zum Operationspersonal in der Nähe des sterilen Bereichs. Das Produktionspersonal öffnet die Arzneimittelschale, um die RETHYMIC-Scheiben freizulegen.
Der Mitarbeiter des OP-Teams entfernt mit einer Pinzette einzelne RETHYMIC-Scheiben mit ihren Filtermembranen aus der Arzneimittelschale (Abbildung 1). Das Mitglied des Operationsteams legt jede RETHYMIC-Scheibe mit ihrer Filtermembran in eine sterile 100-mm-Gewebekulturschale („OP-Kulturschale“), die etwa 2 ml konservierungsmittelfreie Kochsalzlösung enthält, die sich im sterilen Feld auf dem Instrumententisch befindet. Dies wird wiederholt, um alle RETHYMIC-Scheiben aus der ersten Arzneimittelschale in eine sterile OP-Kulturschale zu überführen. Nachdem der erste Satz RETHYMIC-Scheiben für die chirurgische Implantation vorbereitet und dem Chirurgen zur Verfügung gestellt wurde, wird eine weitere Medikamentenschale mit RETHYMIC-Scheiben an den OP-Mitarbeiter weitergegeben, damit er ihn wie oben beschrieben von seinen Filtermembranen entfernen kann.
Mit zwei Paaren steriler Pinzetten sollte der Mitarbeiter des OP-Teams mit einer Pinzette den Filter an Ort und Stelle halten, während er mit der anderen Pinzette die RETHYMIC-Scheibe von der Filtermembran abkratzt und löst (Abbildung 1). Anschließend hält das OP-Team mit einer Pinzette den Filter an Ort und Stelle und hebt mit der anderen Pinzette den RETHYM-Schnitt von der Filtermembran ab, indem er das Gewebe nach oben zieht. Der Mitarbeiter des OP-Teams legt jede RETHYMIC-Scheibe einzeln in die mit Kochsalzlösung gefüllte OP-Kulturschale im sterilen Bereich auf die ursprüngliche Filtermembran. Die RETHYMIC-Scheibe verändert sich in diesem Stadium des Eingriffs von einer flacheren Scheibe zu einer verdichteten, klumpigen Form. Anschließend implantiert der Chirurg den ersten Satz RETHYMIC-Scheiben. Der Mitarbeiter des Operationsteams sollte den nächsten Satz von bis zu 4 RETHYMIC-Scheiben aus der nächsten Arzneimittelschale auf die gleiche Weise in eine zweite Kulturschale im Operationssaal verarbeiten, während der Chirurg mit der Implantation des ersten Satzes von bis zu 4 Scheiben fortfährt. Wenn der Chirurg mit der Implantation des ersten Satzes RETHYMIC-Schnitten fertig ist, transferiert das Teammitglied des OP-Teams die nächste OP-Kulturschale auf das Operationsfeld und bereitet sie vor. Setzen Sie diesen Zyklus fort, bis das gesamte gewünschte Gewebe während des Implantationsverfahrens übertragen wurde.

Abbildung 1: Vorbereitung auf das Implantationsverfahren

Abbildung 1: Im sterilen Bereich werden mit einer Pinzette einzelne RETHYMIC-Scheiben mit ihren Filtermembranen von der Arzneimittelschale in die Kulturschale im Operationssaal bewegt (linke Bilder). Mit einer Pinzette wird die RETHYMIC-Scheibe vorsichtig von der Filtermembran in der Kulturschale im Operationssaal abgekratzt und abgehoben, um sie für die einfache Entfernung vor der Implantation vorzubereiten (rechte Bilder).

Implantation von RETHYM:

Nach Einleitung einer Vollnarkose sollte über dem vorderen Oberschenkelfach ein kranial-kaudaler Hautschnitt (typischerweise ca. 5 cm lang; Abbildung 2) vorgenommen werden. Die Größe des Einschnitts und die Verwendung eines oder beider Beine für die Implantation wird durch die Größe des Patienten, seine Muskelmasse und die Menge des zu implantierenden Gewebes bestimmt. Wenn das gesamte oder fast das gesamte Gewebe in ein Bein implantiert werden kann, sollte nur ein Bein verwendet werden.

Abbildung 2: Chirurgische Inzision und Öffnung der Faszie

Öffnen Sie die Faszie, um die Muskeln des vorderen Kompartiments freizulegen (Abbildung 2).
Erstellen Sie mit einer Mandelklemme oder einem ähnlichen Instrument eine Tasche zwischen den Muskelfasern. Jede Tasche sollte entlang der natürlichen Furchen der gesamten Quadrizeps-Muskelgruppe angebracht werden.
Einzelne RETHYMIC-Scheiben sollten etwa 1 cm tief und etwa 1 cm voneinander entfernt in die Taschen zwischen den Muskelfasern im Quadrizepsmuskel implantiert werden (Abbildung 3).

Abbildung 3: Einzelne RETHYMIC-Scheiben implantieren

Eine große oder dicke RETHYM-Scheibe kann nach Ermessen des Chirurgen halbiert werden, um sicherzustellen, dass die Scheibe nach der Implantation von Muskelgewebe umgeben ist. Im empfohlenen Dosisbereich von 5.000 bis 22.000 mm so viele RETHYMIC-Scheiben wie möglich implantieren2 verarbeitetes Thymusgewebe/m2 Empfänger BSA. Während des Eingriffs nutzt der Chirurg sein Urteilsvermögen, um den Nutzen der Implantation zusätzlicher RETHYMIC-Scheiben gegen die Risiken abzuwägen, die mit der Implantation in begrenzte Muskelmasse, der Anzahl der Implantationsstellen und anderen Überlegungen des Patienten verbunden sein können.
Sobald jede RETHYMIC-Scheibe implantiert wurde, sollte sie vollständig von Muskelgewebe bedeckt sein. Dann sollte eine einzelne resorbierbare Naht verwendet werden, um die Tasche zu schließen, in der die RETHYMIC-Scheibe implantiert wurde (Abbildung 4).

Abbildung 4: Schließen Sie die Implantationsstelle

Sobald die vorgesehene Dosis implantiert wurde, bestätigen Sie die Blutstillung. Verschließen Sie den Hautschnitt mit 2 Schichten resorbierbarem Nahtmaterial und legen Sie einen Standardverband an, z. B. Wundverschlussstreifen oder Hautkleber. Lassen Sie die Faszie offen, um Platz für die Schwellung des Muskelkompartiments zu schaffen. Um eine Kontamination zu verhindern, kann ein Okklusivverband verwendet werden.

3. Darreichungsformen und Stärken

RETHYMIC besteht aus gelben bis braunen Scheiben verarbeiteten Thymusgewebes unterschiedlicher Dicke und Form. Jede Arzneimittelschale enthält bis zu 4 RETHYMIC-Scheiben, die in 5 ml Medium an kreisförmigen Filtermembranen auf chirurgischen Schwämmen haften. Die RETHYMIC-Scheiben sind in Größe und Form unterschiedlich; Eine RETHYMISCHE Scheibe ist definiert als der Inhalt einer einzelnen Filtermembran. Die Dosierung basiert auf der Gesamtoberfläche der RETHYMIC-Scheiben und die verabreichte Menge wird auf der Grundlage des BSA des Empfängers berechnet. Der Chirurg sollte innerhalb des empfohlenen Dosisbereichs von 5.000 bis 22.000 mm so viele RETHYMIC-Scheiben wie möglich implantieren2 von RETHYMISCH/m2 Empfänger BSA. Der Hersteller berechnet die Dosis im Voraus für den jeweiligen Patienten; Die bereitgestellte Produktmenge wird in der Produktionsstätte angepasst, um sicherzustellen, dass die maximale Dosis für den Patienten nicht überschritten werden kann. Für jeden Patienten werden bis zu 42 RETHYMISCHE Scheiben bereitgestellt. Zum Zeitpunkt der Operation informiert das Fertigungspersonal das Operationsteam über den Teil des Produkts, der der Mindestdosis entspricht.

4. Kontraindikationen

Keiner.

5. Warnungen und Vorsichtsmaßnahmen

5.1 Infektionskontrolle und Immunprophylaxe

Es ist unwahrscheinlich, dass sich eine zum Schutz vor Infektionen ausreichende Immunrekonstitution vor 6–12 Monaten nach der Behandlung mit RETHYMIC entwickelt. Angesichts des immungeschwächten Zustands athymischer Patienten sind die Maßnahmen zur Infektionskontrolle zu befolgen, bis die Entwicklung der Thymusfunktion, gemessen durch Durchflusszytometrie, nachgewiesen ist. Dies sollte die Beratung von Patienten und ihren Betreuern über gute Händewaschpraktiken und die Minimierung der Exposition gegenüber Besuchern umfassen. Überwachen Sie die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Infektion, einschließlich Fieber. Wenn sich Fieber entwickelt, untersuchen Sie den Patienten anhand von Blut- und anderen Kulturen und behandeln Sie ihn entsprechend der klinischen Indikation mit antimikrobiellen Mitteln.

Die Patienten sollten eine Immunglobulin-Ersatztherapie erhalten, bis alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

Nicht mehr unter Immunsuppression (mindestens 10 % von CD3).+ T-Zellen sind im Phänotyp naiv).
Mindestens 9 Monate nach der Behandlung.
Phytohämagglutinin (PHA)-Reaktion innerhalb normaler Grenzen.
Normales Serum-IgA ist ebenfalls wünschenswert, aber nicht erforderlich.

Zwei Monate nach Beendigung der Immunglobulinersatztherapie sollte der IgG-Talspiegel überprüft werden.

Wenn der IgG-Talspiegel im normalen Bereich für das Alter liegt, kann der Patient auf eine Immunglobulinsubstitution verzichten.
Wenn der IgG-Talspiegel unter dem normalen Altersbereich liegt, sollte die Immunglobulin-Ersatztherapie erneut begonnen und ein Jahr lang fortgesetzt werden, bevor sie anhand der oben genannten Richtlinien erneut getestet wird.

Vor und nach der Behandlung mit RETHYMIC sollten Patienten so lange eine Pneumocystis-jiroveci-Pneumonie-Prophylaxe erhalten, bis alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

Keine Immunsuppression mehr (mindestens 10 % der CD3+-T-Zellen weisen einen naiven Phänotyp auf).
Mindestens 9 Monate nach der Behandlung.
PHA-Reaktion innerhalb normaler Grenzen.
CD4+ T-Zellzahl > 200 Zellen/mm3.

5.2 Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit

In klinischen Studien mit RETHYMIC trat GVHD bei 11 (10 %) der mit RETHYMIC behandelten Patienten auf, von denen 6 (55 %) starben. RETHYMISCH kann eine bereits bestehende GVHD verursachen oder verschlimmern. Bei sieben Patienten (7 %) kam es zu einer autologen GVHD, bei 3 Patienten (3 %) kam es zu einer GVHD aufgrund mütterlicher Zellen und bei einem Patienten (1 %) kam es zu einer GVHD aufgrund von Zellen aus einer früheren hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT). Zu den Risikofaktoren für GVHD gehören der atypische vollständige DiGeorge-Anomalie-Phänotyp, eine vorherige HCT und eine mütterliche Transplantation. GvHD kann sich in Form von Fieber, Hautausschlag, Lymphadenopathie, erhöhtem Bilirubin und Leberenzymen, Enteritis und/oder Durchfall äußern. Patienten mit einer erhöhten Baseline-Proliferationsreaktion der T-Zellen auf PHA von > 5.000 cpm oder > 20-fach über dem Hintergrund sollten immunsuppressive Therapien erhalten, um das Risiko einer GVHD zu verringern (Tabelle 2 und Tabelle 3). Die Entwicklung von GVHD-Symptomen sollte engmaschig überwacht und umgehend behandelt werden.

5.3 Autoimmunerkrankungen

Bei siebenunddreißig Patienten (35 %) im klinischen RETHYMIC-Programm traten autoimmunbedingte Nebenwirkungen auf. Zu diesen Ereignissen gehörten: Thrombozytopenie (einschließlich idiopathischer thrombozytopenischer Purpura) bei 13 Patienten (12 %), Neutropenie bei 9 Patienten (9 %), Proteinurie bei 7 Patienten (7 %), hämolytische Anämie bei 7 Patienten (7 %), Alopezie bei 4 Patienten (4 %), Hypothyreose bei 2 Patienten (2 %), Autoimmunhepatitis bei 2 Patienten (2 %) und Autoimmunarthritis (juvenile idiopathische und Psoriasis-Arthritis) bei 2 Patienten (2 %). Bei jeweils einer Patientin (1 %) kam es zu transversaler Myelitis, Albinismus, Hyperthyreose und Eierstockversagen. Der Beginn autoimmunbedingter Ereignisse reichte von drei Tagen vor der chirurgischen Implantation bis 16 Jahre nach der Behandlung. Die meisten Ereignisse traten innerhalb des ersten Jahres nach der Behandlung auf.

Überwachen Sie das komplette Blutbild mit Differential wöchentlich in den ersten 2 Monaten nach der Behandlung und dann monatlich bis 12 Monate nach der Behandlung. Leberenzyme, einschließlich Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase, Serumkreatininspiegel und Urinanalyse sollten 3 Monate lang monatlich und dann alle 3 Monate bis 12 Monate nach der Behandlung durchgeführt werden. Untersuchungen der Schilddrüsenfunktion sollten vor der Behandlung und dann 6 Monate und 12 Monate nach der Behandlung durchgeführt werden. Nach 12 Monaten sollten die Tests jährlich durchgeführt werden.

5.4 Nierenfunktionsstörung

Zehn Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (erhöhtes Serumkreatinin zu Studienbeginn) wurden in Studien mit RETHYMIC behandelt. Fünf dieser Patienten starben innerhalb eines Jahres und ein sechster Patient starb drei Jahre nach der Behandlung mit RETHYMIC. Eine Nierenfunktionsstörung zu Studienbeginn gilt als Risikofaktor für den Tod.

5.5 Zytomegalievirus-Infektion

In klinischen Studien mit RETHYMIC starben 4 von 4 Patienten mit vorbestehender CMV-Infektion vor der Behandlung mit RETHYMIC. Vor der Behandlung von Patienten mit bereits bestehender CMV-Infektion sollten die Vorteile/Risiken der Behandlung abgewogen werden.

5.6 Malignität

Aufgrund der zugrunde liegenden Immunschwäche besteht bei Patienten, die RETHYMIC erhalten, möglicherweise das Risiko, nach der Behandlung eine lymphoproliferative Störung (Blutkrebs) zu entwickeln. Der Spender von Säuglingsgewebe wird auf Epstein-Barr-Virus (EBV) und Zytomegalievirus (CMV) untersucht, die Patienten sollten jedoch vor und 3 Monate nach der Behandlung mit RETHYMIC oder nach jedem Kontakt mit oder einem Verdacht auf eine Infektion mittels PCR auf EBV und CMV getestet werden CMV oder EBV.

5.7 Übertragung schwerer Infektionen und übertragbarer Infektionskrankheiten

Es kann zur Übertragung von Infektionskrankheiten kommen, da RETHYMIC aus menschlichem Gewebe gewonnen wird. Krankheiten können durch bekannte oder unbekannte Infektionserreger verursacht werden. Spender werden auf ein erhöhtes Infektionsrisiko mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem humanen T-Zell-Lymphotropen Virus (HTLV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV), dem Hepatitis-C-Virus (HCV) untersucht. Treponema pallidum, Trypanosoma cruzi, West-Nil-Virus (WNV), Erreger der übertragbaren spongiformen Enzephalopathie (TSE), Vaccinia- und Zika-Virus. Spender werden auch auf klinische Anzeichen einer Sepsis und das Risiko übertragbarer Krankheiten im Zusammenhang mit einer Xenotransplantation untersucht. Blutproben (je nach Fall des Säuglingsgewebespenders oder der leiblichen Mutter) werden auf HIV Typ 1, 2 und O, HTLV Typ I und II, HBV, HCV, T. pallidumWNV und T. cruzi. Auch Blut des kindlichen Gewebespenders wird untersucht Toxoplasma gondii, Epstein-Barr-Virus (EBV) und CMV. RETHYMIC wird auf Sterilität, Endotoxin und Mykoplasmen getestet. Diese Maßnahmen beseitigen nicht das Risiko der Übertragung dieser oder anderer Infektionskrankheiten und Krankheitserreger.

Es werden auch Tests von mütterlichem und kindlichem Spenderblut auf Hinweise auf eine Infektion des Spenders durch das Zytomegalievirus (CMV) durchgeführt.

Die Produktherstellung umfasst Reagenzien, die von Schweinen und Rindern stammen. Obwohl alle tierischen Reagenzien vor der Verwendung auf tierische Viren, Bakterien, Pilze und Mykoplasmen getestet werden, beseitigen diese Maßnahmen nicht das Risiko der Übertragung dieser oder anderer übertragbarer Infektionskrankheiten und Krankheitserreger.

Die endgültigen Ergebnisse der Sterilitäts- und Mykoplasmentests liegen zum Zeitpunkt der Verwendung noch nicht vor, das Produktionspersonal wird jedoch alle positiven Ergebnisse der Sterilitätstests dem Arzt mitteilen. Melden Sie das Auftreten einer übertragenen Infektion an Sumitomo Pharma America unter 833-369-9868.

5.8 Impfstoffverabreichung

Patienten, die RETHYMIC erhalten haben, sollten keine Impfungen erhalten, bis die Kriterien für die Immunfunktion erfüllt sind.

Inaktivierte Impfstoffe:

Inaktivierte Impfstoffe dürfen verabreicht werden, sobald alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

Immunsuppressive Therapien wurden abgesetzt.
Die Immunglobulin (IgG)-Ersatztherapie wurde abgebrochen.
Die gesamte CD4+ Die T-Zellzahl beträgt > 200 Zellen/mm3 und es gibt noch mehr CD4+ T-Zellen als CD8+ T-Zellen (CD4+ > CD8+).

Es wird empfohlen, nicht mehr als 2 inaktivierte Impfstoffe pro Monat zu verabreichen.

Lebendimpfstoffe:

Lebendimpfstoffe sollten nicht verabreicht werden, bis die Patienten die Kriterien für inaktivierte Impfstoffe erfüllt haben und Impfungen mit inaktivierten Wirkstoffen (z. B. Tetanustoxoid) erhalten haben. Innerhalb von 6 Monaten nach der Impfung mit einem Masernimpfstoff oder innerhalb von 2 Monaten nach der Varizellenimpfung sollten keine weiteren Impfstoffe (Lebendimpfstoffe oder inaktivierte) mit Ausnahme des inaktivierten Grippeimpfstoffs verabreicht werden. Erwägen Sie, die Reaktion auf die Impfung durch geeignete Tests zu überprüfen, insbesondere auf Varizellen und Masern.

5.9 Anti-HLA-Antikörper

Alle Patienten sollten vor der Behandlung mit RETHYMIC auf Anti-HLA-Antikörper untersucht werden. Patienten, die positiv auf Anti-HLA-Antikörper getestet wurden, sollten RETHYMIC von einem Spender erhalten, der diese HLA-Allele nicht exprimiert.

5.10 HLA-Typisierung

Bei Patienten, die zuvor eine hämatopoetische Zelltransplantation (HCT) oder eine Organtransplantation erhalten haben, ist ein HLA-Abgleich erforderlich. Bei Patienten, die zuvor eine HCT erhalten haben, besteht nach RETHYMIC ein erhöhtes Risiko, eine GVHD zu entwickeln, wenn der HCT-Spender nicht vollständig mit dem Empfänger übereinstimmt. Um dieses Risiko zu minimieren, wird ein HLA-Abgleich von RETHYMIC mit Empfängerallelen empfohlen, die im HCT-Spender nicht exprimiert wurden.

6. Nebenwirkungen/Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz bei mindestens 10 % der Patienten), die nach der Verabreichung von RETHYMIC berichtet wurden, waren Hypertonie (Bluthochdruck), Zytokinfreisetzungssyndrom, Hautausschlag, Hypomagnesiämie (Mangel an Magnesium), Nierenfunktionsstörung/-versagen (Verminderung der Nierenfunktion). , Thrombozytopenie (niedrige Blutplättchenzahl) und Graft-versus-Host-Krankheit.

6.1 Erfahrung in klinischen Studien

Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können die in klinischen Studien zu einem Medikament beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in klinischen Studien zu einem anderen Medikament verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Sicherheitsdaten stammen aus 10 prospektiven, monozentrischen, offenen Studien und umfassen 105 Patienten, die in diesen Studien mit RETHYMIC behandelt wurden und eine Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr hatten. In Tabelle 1 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei 105 Patienten auftraten, die in diesen Studien mit RETHYMIC behandelt wurden.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei mindestens 5 % der Patienten auftraten, die während klinischer Studien mit RETHYMIC behandelt wurden

Systemorganklasse Bevorzugter Begriff	RETHYMISCH (N=105) N (%)
* Reaktionen, die in den 2 Jahren nach der Behandlung auftraten. † Alle Ereignisse (19/19) des Zytokinfreisetzungssyndroms traten im Zusammenhang mit der ATG-R-Behandlung auf. ‡ Hautausschlag umfasst Hautausschlag, Granulomhaut, papulöser Hautausschlag und Urtikaria. § Nierenfunktionsstörung/-versagen umfasst Nierenversagen und akute Nierenschädigung, Proteinurie und erhöhtes Kreatinin im Blut. ¶ Thrombozytopenie umfasst Thrombozytopenie und immunthrombozytopenische Purpura. # GVHD umfasst GVHD, GVHD-Darm, GVHD-Haut und Omenn-Syndrom. Þ Hämolytische Anämie umfasst autoimmune hämolytische Anämie, Coombs-positive hämolytische Anämie, Hämolyse und hämolytische Anämie. ß Atemnot umfasst Atemnot, Hypoxie und Atemversagen. à Azidose umfasst Azidose, renale tubuläre Azidose und verringerte Bikarbonatwerte im Blut. è Durchfall umfasst Durchfall und hämorrhagischen Durchfall. ð Anfälle umfassen kindliche Krämpfe, Krampfanfälle und Fieberkrämpfe.
Anzahl der Patienten mit Nebenwirkungen*	80 (76)
Hypertonie (Bluthochdruck)	20 (19)
Zytokin-Freisetzungssyndrom†	19 (18)
Hypomagnesiämie (Mangel an Magnesium)	17 (16)
Ausschlag‡	16 (15)
Nierenfunktionsstörung/-versagen§ (Verminderung der Nierenfunktion)	13 (12)
Thrombozytopenie¶ (niedrige Blutplättchenzahl)	13 (12)
Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit#	11 (10)
Hämolytische AnämieÞ (niedrige Anzahl roter Blutkörperchen)	9 (9)
Neutropenie (niedrige weiße Blutkörperchen)	9 (9)
Atemnot (Atembeschwerden)	8 (8)
Proteinurie (Protein im Urin)	7 (7)
Pyrexie (Fieber)	6 (6)
Übersäuerung	6 (6)
Durchfall	5 (5)
Anfallð	5 (5)

Von den 105 Patienten starben 29 nach der Behandlung mit RETHYMIC, darunter 23 Todesfälle im ersten Jahr (<365 Tage) nach der Behandlung mit RETHYMIC. Zu den Todesursachen im ersten Jahr gehörten 13 Todesfälle aufgrund einer Infektion oder Komplikationen aufgrund einer Infektion, 5 Todesfälle aufgrund von Atemversagen/Hypoxie, 3 Todesfälle aufgrund von blutungsbedingten Ereignissen und 2 Todesfälle aufgrund eines Herz-Kreislauf-Stillstands. Von den 6 Patienten, die mehr als ein Jahr nach der Behandlung mit RETHYMIC starben, wurde davon ausgegangen, dass die Todesfälle nicht mit der Studienbehandlung in Zusammenhang standen: 2 starben aufgrund von Atemversagen und 1 starb aufgrund der folgenden Ursachen: Herz-Lungen-Stillstand, intrakranielle Blutung, Infektion und unbekannt Ursache.

Patienten mit schwerer kombinierter Immunschwäche (SCID).

Zwei Patienten mit SCID wurden im klinischen RETHYMIC-Programm behandelt. Ein Patient starb zwei Jahre nach der Einnahme von RETHYMIC und der andere Patient starb drei Jahre nach der Einnahme von RETHYMIC.

Patienten mit vorheriger hämatopoetischer Zelltransplantation

Sechs Patienten mit einer vorherigen hämatopoetischen Zelltransplantation (HCT) wurden im klinischen Programm RETHYMIC behandelt. Zwei Patienten starben innerhalb der ersten 2 Jahre nach der Behandlung mit RETHYMIC.

7. Arzneimittelwechselwirkungen

Es wurden keine Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit RETHYMIC durchgeführt. Wenn möglich, sollte eine längere Anwendung immunsuppressiver Therapien, einschließlich hochdosierter Kortikosteroide, vermieden werden.

8. Verwendung in bestimmten Populationen

8.1 Schwangerschaft

Risikoübersicht

Es liegen keine klinischen Daten zu RETHYMIC bei schwangeren Frauen vor. Mit RETHYMIC wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität durchgeführt. In der US-amerikanischen Allgemeinbevölkerung liegt das geschätzte Hintergrundrisiko für schwere Geburtsfehler und Fehlgeburten bei klinisch anerkannten Schwangerschaften bei 2–4 % bzw. 15–20 %.

8.2 Stillzeit

Risikoübersicht

Es liegen keine Informationen über das Vorhandensein zellulärer Bestandteile von RETHYMIC in der Muttermilch, die Auswirkungen des Stillens auf RETHYMIC, die Auswirkungen des Stillens von einer Mutter, die als Kind RETHYMIC erhalten hat, oder die Auswirkungen von RETHYMIC auf die Milchproduktion vor. Die Entwicklungs- und Gesundheitsvorteile des Stillens sollten zusammen mit dem klinischen Bedarf der Mutter an RETHYMIC und möglichen nachteiligen Auswirkungen von RETHYMIC auf das gestillte Kind berücksichtigt werden.

8.3 Weibchen und Männchen mit Fortpflanzungspotenzial

Es wurden keine nichtklinischen oder klinischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von RETHYMIC auf die Fruchtbarkeit zu bewerten.

8.4 Pädiatrische Verwendung

Die Wirksamkeit und Sicherheit von RETHYMIC wurde bei pädiatrischen Patienten mit angeborener Athymie nachgewiesen. Die Wirksamkeit von RETHYMIC wurde bei 95 pädiatrischen Patienten (Durchschnittsalter 9 Monate) nachgewiesen [range: 33 days to 3 years]darunter 65 Patienten im Alter von <1 Jahr, 24 Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren und 6 Patienten im Alter von 2 bis <3 Jahren zum Zeitpunkt der Behandlung), die mit RETHYMIC behandelt und in die Wirksamkeitsanalyse einbezogen wurden [see Clinical Studies (14)]. Die Sicherheit von RETHYMIC wurde bei 105 pädiatrischen Patienten (Durchschnittsalter 9 Monate) nachgewiesen [range: 33 days to 16.9 years] zum Zeitpunkt der Behandlung) mit angeborener Athymie, deren Sicherheit nach der Verabreichung von RETHYMIC untersucht wurde. Die Sicherheitspopulation umfasste 65 Patienten im Alter von <1 Jahr, 27 Patienten im Alter von 1 bis <2 Jahren, 9 Patienten im Alter von 2 bis <3 Jahren, 1 Patient im Alter von 3 bis <6 Jahren und 3 Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren zum Zeitpunkt der Behandlung . Innerhalb der Sicherheitspopulation war die Überlebensrate in allen Altersgruppen ähnlich. Nebenwirkungen wurden in allen Altersgruppen mit ähnlicher Häufigkeit gemeldet und waren im Allgemeinen von ähnlicher Art und Schwere.

8.6 Nierenfunktionsstörung

In den klinischen Studien mit RETHYMIC hatten 10 von 105 Patienten zu Studienbeginn aufgrund eines erhöhten Screening-Kreatinins eine eingeschränkte Nierenfunktion [see Warnings and Precautions (5.4)]. Bei der Auswahl von Immunsuppressiva sollte die Nierenfunktion zu Beginn berücksichtigt werden. Stellen Sie sicher, dass ein Nephrologe bei der Betreuung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion angemessen einbezogen wird.

10. Überdosierung

Die maximal empfohlene Dosis beträgt 22.000 mm2 von RETHYMISCH/m2 Körperoberfläche des Empfängers (BSA). Für Patienten, die eine Dosis > 22.000 mm erhalten, wird eine standardmäßige klinische Versorgung empfohlen2 von RETHYMISCH/m2 Empfänger BSA. Das bereitgestellte Produkt wurde in der Produktionsstätte so eingestellt, dass die maximale Dosis basierend auf der Körperoberfläche des Patienten nicht überschritten wird.

Während der klinischen Entwicklung erhielt ein Patient eine höhere Dosis (23.755 mm).2/M2) als die empfohlene Höchstdosis. Dieser Patient entwickelte eine Enteritis. Eine Biopsie zeigte eine Infiltration von T-Zellen, B-Zellen und Neutrophilen im Darm, die nach der Behandlung mit Immunsuppression 5 Monate nach der Behandlung mit RETHYMIC verschwand. Die Enteritis könnte mit der hohen Dosis von RETHYMIC zusammenhängen.

11. Rethymische Beschreibung

RETHYMIC besteht aus gelben bis braunen Scheiben allogen verarbeiteten Thymusgewebes zur Verabreichung durch chirurgische Implantation. Für jeden Patienten werden drei bis 11 Arzneimittelbehälter mit insgesamt 10 bis 42 RETHYMIC-Scheiben bereitgestellt. Jeder Arzneimittelbehälter enthält bis zu 4 RETHYMIC-Scheiben unterschiedlicher Größe. Die Gesamtdosis, basierend auf der Anzahl der dem Patienten verabreichten Scheiben, beträgt 5.000 bis 22.000 mm2 von RETHYMISCH/m2 Empfänger BSA.

Thymusgewebe wird von Spendern im Alter von höchstens 9 Monaten gewonnen, die sich einer Herzoperation unterziehen. Dieses Thymusgewebe wird aseptisch verarbeitet und 12 bis 21 Tage lang kultiviert, um RETHYMIC-Scheiben herzustellen. Jede Produktcharge wird von einem einzigen unabhängigen Spender hergestellt und eine Produktcharge dient der Behandlung eines einzelnen Patienten. Durch den Herstellungsprozess bleiben die Thymusepithelzellen und die Gewebestruktur erhalten und die meisten Spenderthymozyten werden aus dem Gewebe entfernt. Diese RETHYMIC-Scheiben werden dann Patienten mit angeborener Athymie chirurgisch implantiert.

Bei der Produktherstellung werden Reagenzien verwendet, die aus tierischen Materialien gewonnen werden. Der bei der Kultivierung verwendete chirurgische Schwamm stammt vom Schwein. Fötales Rinderserum ist ein Bestandteil des Kulturmediums, das zur Kultivierung der Thymusscheiben verwendet wird, und RETHYMIC wird in Medien formuliert, die mit fötalem Rinderserum ergänzt sind. Daher sind in RETHYMIC Proteine aus Rindern und Schweinen enthalten. Diese tierischen Reagenzien werden vor der Verwendung auf tierische Viren, Retroviren, Bakterien, Pilze, Hefen und Mykoplasmen getestet.

12. Rethymic – Klinische Pharmakologie

12.1 Wirkmechanismus

RETHYMIC soll die Immunität bei athymischen Patienten wiederherstellen. Der vorgeschlagene Wirkmechanismus beinhaltet die Migration von Empfänger-T-Zell-Vorläufern aus dem Knochenmark zu den implantierten RETHYMIC-Schnitten, wo sie sich zu naiven immunkompetenten Empfänger-T-Zellen entwickeln. Hinweise auf eine Thymusfunktion können durch die Entwicklung naiver T-Zellen im peripheren Blut beobachtet werden; Es ist unwahrscheinlich, dass dies vor 6–12 Monaten nach der Behandlung mit RETHYMIC beobachtet wird.

12.2 Pharmakodynamik

Die pharmakodynamischen Wirkungen von RETHYMIC sind nicht bekannt.

12.3 Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Wirkungen von RETHYMIC sind nicht bekannt.

14. Klinische Studien

Die Wirksamkeit von RETHYMIC wurde in 10 prospektiven, monozentrischen, offenen Studien untersucht, an denen insgesamt 105 Patienten teilnahmen, darunter 95 Patienten in der primären Wirksamkeitsanalyse. Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale der in die klinischen Studien aufgenommenen Patienten waren in allen Studien ähnlich. In der Wirksamkeitspopulation waren 59 % männlich; 70 % waren Weiße, 22 % waren Schwarze, 4 % waren asiatisch-pazifische Inselbewohner; 2 % waren Indianer/Alaskaner; und 2 % waren Multirassen. Das mittlere (Bereichs-)Alter zum Zeitpunkt der Behandlung betrug 9 Monate (1–36). Die Diagnose einer angeborenen Athymie basierte auf der Durchflusszytometrie, die weniger als 50 naive T-Zellen/mm dokumentierte3 (CD45RA+CD62L+) im peripheren Blut oder weniger als 5 % der gesamten T-Zellen waren im Phänotyp bei 91/95 Patienten naiv (Bereich 0–98 naive T-Zellen/mm).3). Zusätzlich zur angeborenen Athymie hatten Patienten auch ein komplettes DiGeorge-Syndrom (cDGS; auch als komplette DiGeorge-Anomalie (cDGA) bezeichnet), wenn sie außerdem mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: angeborener Herzfehler, Hypoparathyreoidismus (oder Hypokalzämie, die einen Kalziumersatz erforderte) , 22q11-Hemizygotie, 10p13-Hemizygotie, CHARGE-Syndrom (Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Wachstums- und Entwicklungsverzögerung, genitale Hypoplasie, Ohrfehler einschließlich Taubheit) oder CHD7-Mutation. In der Wirksamkeitspopulation wurde bei 93 Patienten (98 %) cDGS diagnostiziert, und die häufigsten DiGeorge-Genmutationen oder syndromalen Assoziationen waren die Deletion von Chromosom 22q11.2 (36 Patienten; 38 %) und das CHARGE-Syndrom (23 Patienten; 24 %). Es gab 35 Patienten mit fehlenden oder nicht identifizierten genetischen Mutationen. Zwei (2 %) Patienten hatten einen FOXN1-Mangel und 1 Patient (1 %) hatte eine TBX-Variante. Es gab 50 (53 %) Patienten mit typischem cDGS; Diese Patienten hatten eine angeborene Athymie ohne einen T-Zell-bedingten Ausschlag. Bei 42 (44 %) Patienten wurde atypisches cDGS diagnostiziert; Diese Patienten hatten möglicherweise einen Ausschlag, eine Lymphadenopathie oder oligoklonale T-Zellen. Patienten ohne angeborene Athymie (z. B. SCID) und Patienten mit früheren Transplantationen, einschließlich Thymus und HCT, wurden aus der Wirksamkeitsanalysepopulation ausgeschlossen. Die demografischen Ausgangsdaten und Krankheitsmerkmale waren in der Sicherheitspopulation ähnlich.

Patienten mit erwarteter Herzoperation innerhalb von 4 Wochen vor oder 3 Monaten nach dem geplanten RETHYMIC-Behandlungstermin, Patienten mit einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) und Patienten, die nicht als gute Kandidaten für eine Operation galten, wurden von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Patienten in der Wirksamkeitspopulation erhielten RETHYMIC in einem einzigen chirurgischen Eingriff in einer Dosis von 4.900 bis 24.000 mm2 von RETHYMIC / Empfänger-BSA in m2. Den Patienten wurde eine immunsuppressive Therapie vor und/oder nach der Behandlung entsprechend ihrem Krankheitsphänotyp und ihrer prä-RETHYMISCHEN PHA-Reaktion zugewiesen. Tabelle 2 fasst die Kriterien zusammen, die zur Verabreichung der Immunsuppression verwendet werden. Tabelle 3 fasst die spezifische Dosierung des Immunsuppressivums zusammen, die in klinischen RETHYMIC-Studien verwendet wurde. Es wurden keine Patienten erneut mit RETHYMIC behandelt.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Behandlungszuordnung zur Immunsuppression während klinischer Studien

Vollständiger DiGeorge-Anomalie-Phänotyp	Phytohämagglutinin (PHA)-Reaktion*	Immunsuppression im Rahmen klinischer Studien mit RETHYMIC
Abkürzungen: ATG-R: Anti-Thymozyten-Globulin [rabbit] (Thymoglobulin); cpm: Zählungen pro Minute; MMF: Mycophenylatmofetil; PHA: Phytohämagglutinin
* Die Werte für die PHA-Reaktion stammen vom Duke University Medical Center und sind möglicherweise nicht mit den Werten anderer klinischer Labore vergleichbar. Um die PHA-Testergebnisse als gültig zu betrachten, war ein Patientenhintergrundwert (Zellen ohne Stimulus) von weniger als 5.000 cpm erforderlich. Auch in klinischen Studien war ein normaler Kontrollwert von > 75.000 cpm erforderlich. † Wenn der Patient Ciclosporin aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE) nicht vertragen konnte, hätte die Immunsuppression auf Tacrolimus umgestellt werden können. ‡ Bei aktivierten T-Zellen (> 200 Zellen/mm 3 oder > 50 % CD25+ exprimierende T-Zellen), die nach der ATG-R-Verabreichung bestehen bleiben, hätte Basiliximab 24 Stunden vor der RETHYMIC-Verabreichung verabreicht werden können. Wenn die T-Zellzahl nach der Implantation > 2000 Zellen/mm 3 betrug und > 50 % der T-Zellen CD25 + exprimierten, konnte eine Einzeldosis Basiliximab verabreicht werden, sofern dies nicht zuvor verabreicht wurde. § MMF hätte verabreicht werden können, wenn die T-Zellen 5 Tage nach der ATG-R-Verabreichung erhöht geblieben wären. MMF wurde nach 35 Tagen gestoppt, wenn kein ausgedehnter Ausschlag auftrat und wenn die Aspartat-Aminotransferase und die Alanin-Aminotransferase weniger als das Dreifache der Obergrenze des Normalwerts betrugen und wenn die T-Zellen < 5.000 Zellen/mm 3 betrugen. Wenn diese Kriterien nicht erfüllt waren, MMF hätte bis zu 6 Monate fortgesetzt werden können.
Typisch	< 5.000 Kopien pro Minute oder < 20-fache Reaktion auf PHA im Vergleich zum Hintergrund	Keiner
Typisch	≥ 5.000 cpm und < 50.000 cpm oder Hinweise auf eine mütterliche Transplantation	ATG-R Methylprednisolon
Typisch	≥ 50.000 Kopien pro Minute	ATG-R Methylprednisolon Cyclosporin†
Atypisch	< 40.000 cpm unter Immunsuppression oder < 75.000 cpm ohne Immunsuppression	ATG-R Methylprednisolon Cyclosporin†
Atypisch	≥ 40.000 cpm unter Immunsuppression oder ≥ 75.000 cpm, wenn keine Immunsuppression erfolgt oder Hinweise auf eine mütterliche Transplantation	ATG-R Methylprednisolon Cyclosporin† Basiliximab‡ MMF§

Tabelle 3: Zusammenfassung der Dosierung von Immunsuppressiva während klinischer Studien

Immunsuppressivum	Dosis eines Immunsuppressivums
Abkürzungen: ATG-R: Anti-Thymozyten-Globulin [rabbit] (Thymoglobulin); IV: intravenös; MMF: Mycophenylatmofetil; PO: mündlich
* Zusätzliche Präimplantationskortikosteroide (Methylprednisolon) wurden bei atypischen Patienten angewendet, wenn die CD3 + T-Zellzahl oder die absolute Lymphozytenzahl (ALC) vor der Implantation mehr als 4.000 Zellen/mm 3 betrug. Eine Anfangsdosis von 1 mg/kg/Tag wurde verwendet, wenn die T-Zellzahl oder ALC zwischen 4.000 und 10.000 Zellen/mm 3 lag. Eine Dosis von 2 mg/kg/Tag wurde verwendet, wenn die T-Zellzahl > 10.000 Zellen/mm 3 betrug. † Kortikosteroide (Methylprednisolon oder Prednisolon) wurden eingeleitet, sobald die Diagnose bei Patienten mit Anzeichen einer mütterlichen Transplantation oder mit atypischem cDGS und einer PHA-Reaktion von > 40.000 cpm unter Immunsuppression oder > 75.000 cpm ohne Immunsuppression bestätigt wurde. Das Steroid wurde so schnell wie möglich abgesetzt, als der Ausschlag und andere Symptome unter Kontrolle waren. ‡ Die Behandlung mit Cyclosporin erfolgte sofort nach Bestätigung der Diagnose und mindestens 7 Tage vor der ATG-R-Verabreichung. Wenn die CD3 + T-Zellen abfielen und unter 50/mm 3 blieben, wurde Cyclosporin auf einen Cyclosporin-Talspiegel von 100 bis 150 ng/ml entwöhnt. Wenn die T-Zellzahl über 50/mm 3 blieb, wurde Cyclosporin beibehalten, bis die naiven T-Zellen 10 % der CD3 + T-Zellen ausmachten. Anschließend wurde Cyclosporin über einen Zeitraum von 10 Wochen abgesetzt. Um die Nierenfunktion zu erhalten, wurde der Beginn der Ciclosporin-Therapie möglicherweise vor der Implantation verzögert. Die Nierenfunktion wurde gemäß den Verschreibungsinformationen für Ciclosporin oder Tacrolimus überwacht. § Eine höhere Ziel-Talkonzentration von 250 bis 300 ng/ml wurde bei Patienten mit Anzeichen einer mütterlichen Transplantation oder mit atypischem cDGS und einer PHA-Reaktion von > 40.000 cpm unter Immunsuppression oder > 75.000 cpm ohne Immunsuppression verwendet. ¶ Wenn der Patient Ciclosporin aufgrund unerwünschter Ereignisse (UE) nicht vertragen konnte, hätte die Immunsuppression auf Tacrolimus (Ziel-Talkonzentration von 7 bis 10 ng/ml) umgestellt werden können. Bei Patienten mit Anzeichen einer mütterlichen Transplantation oder mit atypischem cDGS und einer PHA-Reaktion von > 40.000 cpm unter Immunsuppression oder > 75.000 cpm ohne Immunsuppression betrug der Tacrolimus-Zieltalspiegel 10 bis 15 ng/ml. # Zu den Prämedikationen, die 30 Minuten vor Alemtuzumab verabreicht werden, gehören Methylprednisolon (1 mg/kg i.v.), Paracetamol (10 mg/kg i.v.) und Diphenhydramin (0,5 mg/kg i.v.).
ATG-R	2 mg/kg i.v. einmal täglich an 3 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Implantation verabreicht (3 Gesamtdosen) Verabreicht über ca. 12 Stunden, beginnend mit 0,125 ml/kg/h in eine zentrale Leitung für 1 Stunde, dann 0,25 ml/kg/h × 1 Stunde, dann 0,35 mg/kg/h für den Rest der Infusion Die RETHYMIC-Implantation erfolgte innerhalb von 7 Tagen nach der letzten ATG-R-Dosis Wenn die Implantation mehr als 7 Tage nach der letzten ATG-R-Dosis erfolgte, wurde eine T-Zellzählung wiederholt: Wenn die T-Zellzahl <50/mm betrug3wurde kein ATG-R mehr verabreicht Wenn die T-Zellzahl >50/mm betrug3ATG-R wurde im gleichen Zeitplan und in der gleichen Dosis wie die anfängliche Infusion wiederholt. Die Verabreichung war für die Tage -5, -4 und -3 vor der Implantation geplant, gefolgt von zwei Ruhetagen vor der Implantation.
Methylprednisolon*,†	2 mg/kg i.v. × 1 Dosis 4 Stunden vor ATG-R, dann 0,5 mg/kg i.v. alle 6 Stunden bis 24 Stunden nach Ende der ATG-R-Dosierung
Cyclosporin‡,§,¶	Angestrebter Talspiegel von 180 bis 220 ng/ml
Basiliximab	Eine Einzeldosis von 5 mg/kg i.v
Geldmarktfonds	15 mg/kg/Dosis alle 8 Stunden i.v. oder p.o
Alemtuzumab#	0,25 mg/kg täglich, Infusion über 2 Stunden × 4 Tage i.v

Die von Kaplan-Meier geschätzten Überlebensraten betrugen 77 % (95 %-KI). [0.670, 0.841]) nach 1 Jahr und 76 % (95 %-KI). [0.658, 0.832]) mit 2 Jahren. Bei Patienten, die ein Jahr nach der Behandlung mit RETHYMIC noch am Leben waren, betrug die Überlebensrate 94 % bei einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10,7 Jahren.

Ohne Behandlung verläuft eine angeborene Athymie im Kindesalter tödlich. In einer natürlichen Verlaufspopulation, die von 1991 bis 2017 beobachtet wurde, erhielten 49 Patienten, bei denen eine angeborene Athymie diagnostiziert wurde, lediglich unterstützende Behandlung. Die 2-Jahres-Überlebensrate betrug 6 %, wobei alle Patienten im Alter von 3 Jahren starben. Zu dieser Population gehörten 33 (67 %) Männer. Die häufigste Todesursache war bei 26 (53 %) Patienten eine Infektion. Weitere häufige Ursachen (≥10 %) waren der Entzug der Unterstützung bei 7 (14 %) Patienten, Atemstillstand bei 5 (10 %) Patienten und Herzstillstand bei 5 (10 %) Patienten.

Die von Kaplan-Meier geschätzten Überlebensraten für die RETHYMIC-Studienpopulation und die Population mit natürlichem Verlauf sind in Abbildung 5 dargestellt. Vier Patienten mit >50 naiven T-Zellen/mm3 (CD45RA+CD62L+) zum Zeitpunkt der Verabreichung von RETHYMIC behandelt wurden; 2 (50 %) lebten mit einer Nachbeobachtungszeit von weniger als 2 Jahren.

Abbildung 5: Kaplan-Meier-Überleben pro Jahr (RETHYMIC-Wirksamkeitsanalysepopulation und naturhistorische Population)

RETHYMISCH reduzierte die Zahl der Infektionen im Laufe der Zeit deutlich. Im ersten Jahr nach der Behandlung mit RETHYMIC sank die Anzahl der Patienten, bei denen 6 bis ≤ 12 Monate nach der Behandlung ein Infektionsereignis auftrat, um 38 % (von 63 auf 39) im Vergleich zur Anzahl der Patienten, bei denen in den ersten 6 Monaten ein Infektionsereignis auftrat Monate nach der Behandlung. Eine zweijährige Analyse ergab einen Rückgang sowohl der Anzahl der Patienten mit einem Infektionsereignis als auch der durchschnittlichen Anzahl der Infektionsereignisse pro Patient, wobei der Beginn in den ersten 12 Monaten nach der Behandlung im Vergleich zu 12 bis ≤ 24 Monaten nach der Behandlung erfolgte. Es gab einen mittleren Unterschied von 2,9 Ereignissen (p<0,001) pro Patient.

Naives CD4+ und CD8+ T-Zellen rekonstituierten sich im ersten Jahr, mit einem dauerhaften Anstieg bis zum zweiten Jahr. Median (Minimum, Maximum) naives CD4+ T-Zellen/mm3 stieg von einem Ausgangswert von 1 (0, 38) auf Werte von 42 (0, 653), 212 (1, 751) und 275 (33, 858) 6, 12 bzw. 24 Monate nach der Behandlung mit RETHYMIC. Median naiv CD8+ T-Zellen/mm3 stieg von einem Ausgangswert von 0 (0, 46) auf Werte von 9 (0, 163), 58 (0, 304) und 86 (6, 275) 6, 12 bzw. 24 Monate nach der Behandlung mit RETHYMIC. Dies ging mit funktionellen Verbesserungen einher, die auf proliferativen T-Zell-Reaktionen auf PHA beruhten.

16. Wie wird Rethymic geliefert?

Wie geliefert

RETHYMIC, NDC 72359-001-01, enthält eine Einzeldosiseinheit, die gebrauchsfertig als Scheiben verarbeiteten Thymusgewebes in sterilen Polystyrolschalen (Arzneimittelschalen) geliefert wird. Jede Arzneimittelschale enthält bis zu 4 RETHYMIC-Scheiben, die an kreisförmigen Filtermembranen auf chirurgischen Schwämmen in 5 ml Medium mit fötalem Rinderserum befestigt sind.
Bis zu 42 RETHYMIC-Scheiben werden in einer Einzeldosiseinheit geliefert, entsprechend der vom Hersteller vorab für den jeweiligen Patienten berechneten Dosierung. Die Dosierung wird durch die Gesamtoberfläche der RETHYMIC-Scheiben und die Körperoberfläche des Empfängers (BSA) bestimmt. Der empfohlene Dosisbereich liegt zwischen 5.000 und 22.000 mm2 der RETHYMISCHEN Oberfläche/m2 Empfänger BSA. Zum Zeitpunkt der Operation teilt das Fertigungspersonal dem Operationsteam mit, welcher Teil des Produkts die Mindestdosis darstellt.
Alle Arzneimittelschalen werden in einem Polycarbonatbehälter in einer isolierten Versandbox geliefert.

Lagerung und Handhabung

Verwenden Sie RETHYMIC vor dem auf dem Polycarbonatbehälter aufgedruckten Zeitpunkt und Datum des Verfallsdatums.
Lagern Sie RETHYMIC bis zur Verwendung bei Raumtemperatur im Polycarbonatbehälter im isolierten Versandkarton. RETHYMIC nicht kühlen, einfrieren, rühren oder sterilisieren.
Im Operationssaal inspiziert das Produktionspersonal die Arzneimittelbehälter, während sie aus dem Versandkarton entnommen werden. Wenn Schäden an den Arzneimittelbehältern, Undichtigkeiten, Verschüttungen oder Anzeichen einer Kontamination festgestellt werden, benachrichtigt das Herstellungspersonal das Operationsteam, dass die Charge nicht implantiert werden kann.
Vergleichen Sie die Identität des Patienten mit den Patientenidentifikatoren auf dem Patientenetikett auf dem Polycarbonatbehälter. Entfernen Sie die Arzneimittelbehälter nicht aus dem Polycarbonatbehälter, wenn die Informationen auf dem Patientenetikett nicht mit dem vorgesehenen Patienten übereinstimmen.
Das Fertigungspersonal erfasst, welche RETHYMIC-Scheiben während der Operation verwendet werden. Wenn dem Patienten keine RETHYMIC-Scheiben verabreicht werden, gibt das Produktionspersonal dieses Gewebe an die Produktionsstätte zurück und entsorgt es als biologisch gefährlichen Abfall gemäß den örtlichen Anforderungen. Das Fertigungspersonal berechnet die Gesamtdosis, die dem Patienten verabreicht wurde.

17. Informationen zur Patientenberatung

Weisen Sie Patienten und/oder ihre Betreuer darauf hin, dass:

Eine zum Schutz vor Infektionen ausreichende Immunrekonstitution entwickelt sich normalerweise zwischen 6 und 12 Monaten nach der Behandlung mit RETHYMIC, bei einigen Patienten werden jedoch erst 2 Jahre nach der Behandlung erhöhte Zahlen naiver T-Zellen beobachtet. Es sollten strenge Maßnahmen zur Infektionskontrolle eingehalten werden, bis der Gesundheitsdienstleister durch die Auswertung des Blutes mittels Durchflusszytometrie und die Kriterien für den Abbruch der Immunglobulin-Ersatztherapie bestätigt, dass die Immunfunktion wiederhergestellt wurde Pneumocystis jiroveci Maßnahmen zur Lungenentzündungsprophylaxe wurden erfüllt. Patienten und Betreuer sollten gute Handwaschpraktiken befolgen, den Kontakt mit anderen minimieren und Anzeichen und Symptome einer Infektion sofort ihrem Arzt melden [see Warnings and Precautions (5.1)].
Angeborene Athymie verändert die Immunantwort auf Impfstoffe. Weisen Sie Patienten und/oder ihre Betreuer an, ihren Arzt zu benachrichtigen, um den Immunstatus von RETHYMIC-Empfängern vor der Impfung zu beurteilen [see Warnings and Precautions (5.8)].
Eine Immunsuppression sollte bei Patienten mit erhöhter T-Zell-Reaktion, mütterlicher Transplantation oder oligoklonaler T-Zell-Expansion und autoreaktiven T-Zellen, die sich durch Hautausschlag, Lymphadenopathie und/oder Durchfall manifestieren, verabreicht werden. Informieren Sie Patienten und/oder ihre Betreuer über die Risiken, die mit der kurz- und langfristigen Anwendung von Immunsuppressiva verbunden sind, und verweisen Sie sie, die Risiken der spezifischen verschriebenen Immunsuppressiva mit ihrem Arzt zu besprechen.
Angeborene Athymie ist mit einem breiten Spektrum genetischer Anomalien verbunden. Weisen Sie Patienten und/oder ihre Betreuer an, vor der Einnahme von RETHYMIC einen klinischen Genetiker zu konsultieren.

Informieren Sie Patienten und/oder ihre Betreuer über die folgenden Risiken:

Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit [see Warnings and Precautions (5.2)]
Autoimmunerkrankungen (das Immunsystem (Abwehrsystem) des Patienten greift fälschlicherweise den Körper des Patienten an) [see Warnings and Precautions (5.3)]
Nierenfunktionsstörung (Verminderung der Nierenfunktion) [see Warnings and Precautions (5.4)]
Zytomegalievirus-Infektion [see Warnings and Precautions (5.5)]
Malignität (Krebs) [see Warnings and Precautions (5.6)]
Übertragung schwerer Infektionen und übertragbarer Infektionskrankheiten [see Warnings and Precautions (5.7)]

Hergestellt für:

Sumitomo Pharma America, Inc.
84 Waterford Drive
Marlborough, MA 01752

HAUPTANZEIGEFELD – 22.000 mm großes Containeretikett

NDC 72359–001–02
Allogen verarbeitetes Thymusgewebe – Agdc
RETHYMISCH
Die Dosierung für die gesamte Charge beträgt 5.000 – 22.000 mm^2
RETHYMISCH /m^2 Körperoberfläche des Empfängers.
Aseptisch handhaben. Nicht rühren oder sterilisieren.
Formuliert in Medien, die mit fetalem Zusatz ergänzt werden
Rinderserum. Frei von Konservierungsstoffen. Im Zimmer aufbewahren
Temperatur. Nicht einfrieren oder kühlen.

Los Nr. GMP–423
Container 1 von 11

Ablauf: 13. Juni 2023

Enthält bis zu 4 Scheiben RETHYMIC
auf Filtermembranen geklebt
chirurgische Schwämme in 5 ml Medium.
Nur für den vorgesehenen Empfänger. Nur Rx.
Zur Verabreichung durch chirurgische Implantation.
Die vollständige Verschreibung finden Sie in der Packungsbeilage
Informationen und Hinweise zur Verwaltung.
Hergestellt für Sumitomo Pharma America, Inc.
Marlborough, MA 01752
Telefon: 1–833–369–9868
Lizenz. #: 2100

HAUPTANZEIGEFELD – 22.000-mm-Container-Box-Etikett

NDC 72359–001–01
Allogen verarbeitetes Thymusgewebe – Agdc
RETHYMISCH

Die Dosierung für die gesamte Charge beträgt 5.000 – 22.000 mm^2
RETHYMISCH /m^2 Körperoberfläche des Empfängers.
Dieses gesamte Los enthält 22.000 mm^2 RETHYM.
Formuliert in Medien, die mit fetalem Zusatz ergänzt werden
Rinderserum. Frei von Konservierungsstoffen.
Aseptisch handhaben. Nicht rühren oder sterilisieren.
Bei Raumtemperatur lagern. Nicht einfrieren oder kühlen.

Los Nr. GMP–423