En felaktig gen kan förklara varför vissa människor går upp i övervikt trots att de äter normalt

En felaktig gen kan förklara varför vissa människor går upp i övervikt trots att de äter normalt

En felaktig gen, snarare än en felaktig diet, kan förklara varför vissa människor går upp i övervikt även när de inte äter mer än andra, har forskare från UT Southwestern vid Center for the Genetics of Host Defense funnit.

Fynden, publicerade i Cell Metabolism, beskriver hur en defekt i en gen som kallas Ovol2 gjorde att möss med normal aktivitet och födointag blev överviktiga när de nådde vuxen ålder på grund av problem med att producera kroppsvärme. Om detta även gäller personer som delar en nästan identisk gen och dess proteinprodukt, kan resultaten så småningom hjälpa till att identifiera potentiella behandlingar för fetma.

De flesta fall av fetma orsakas av överätande eller brist på fysisk aktivitet, men vår forskning har visat att en mutation av en föga studerad gen som heter Ovol2 orsakar massiv fetma - enbart på grund av en defekt i termogenesen, eller värmeproduktion."

Zhao Zhang, Ph.D., chefsutredare, biträdande professor i internmedicin, UT Southwestern

Zhao Zhang ledde denna studie tillsammans med Nobelpristagaren Bruce Beutler, MD, professor i immunologi och chef för Center for the Genetics of Host Defense.

Cirka 42 % av människorna i USA är överviktiga, ett tillstånd som ökar risken för många andra hälsoproblem, inklusive hjärtsjukdomar, stroke, typ 2-diabetes och vissa cancerformer. Även om forskare är överens om att fetma uppstår ur ett samspel mellan en persons gener och deras omgivning, förstås inte de gener som spelar viktiga roller i de vanligaste formerna av fetma, och de mest kända fetmamutationerna hos möss och människor orsakar en glupsk aptit.

För att lära sig mer om de grundläggande mekanismerna för fetma använde Dr Zhang och Beutler och deras kollegor en kemikalie för att skapa slumpmässiga mutationer i möss DNA. I en speciell familj av möss började fetma vid 10 veckors ålder - ung vuxen ålder hos gnagarna - och fortsatte tills djuren var kraftigt överviktiga. Forskarna identifierade den ansvariga mutationen i en gen som heter Ovol2.

"Ingen hade tidigare kopplat den här genen till fetma", sade Dr. Beutler, "eftersom den är livsviktig.

Genetik och genomik e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en kopia idag

De feta mössen upplevde en 556 % ökning i fettvikt, åtföljd av en 20 % minskning i mager vikt, jämfört med kullsyskon som inte genomgick mutagenes. Experiment visade att de feta djuren inte kunde behålla sin kroppstemperatur när de utsätts för kyla, uppenbarligen på grund av en oförmåga att effektivt använda en typ av vävnad som kallas brunt fett, vars huvudsakliga funktion är att generera värme. Ytterligare tester antydde att den friska Ovol2-genen undertrycker utvecklingen av vitt fett, den huvudsakliga vävnaden som ansvarar för energilagring.

När forskarna överuttryckte det normala Ovol2-proteinet fann de att hos möss som fick en diet med hög fetthalt gick djuren upp mycket mindre i vikt än vildtypskontroller. Författarna sa att dessa resultat tyder på att Ovol2 spelar en nyckelroll i energimetabolism - vilket sannolikt är sant även hos människor, eftersom det mänskliga Ovol2-proteinet är mycket likt musversionen. Slutligen, sade Dr Zhang, läkare kan kanske behandla fetma genom att ge patienter läkemedel som ökar Ovol2-funktionen.

Dr. Beutler och Zhang är uppfinnare av ett patent relaterat till dessa fynd.

UT Southwestern är ett Nutrition Obesity Research Center, ett av 12 i USA finansierat av National Institutes of Health och det enda i Texas. Centret stöder arbetet med mer än 150 UT Southwestern forskare för att studera orsaker, förebyggande och behandlingar av fetma.

Dr. Beutler är en regental professor som innehar Raymond och Ellen Willie Distinguished Chair i cancerforskning för att hedra Laverne och Raymond Willie, Sr. Han fick Nobelpriset i fysiologi eller medicin 2011 för sin upptäckt av hur det medfödda immunsystemet aktiveras.

Andra UTSW-forskare som bidragit till denna studie inkluderar Yiao Jiang, Lijing Su, Sara Ludwig, Xuechun Zhang, Miao Tang, Xiaohong Li, Priscilla Anderton, Xiaoming Zhan, Mihwa Choi, Jamie Russell, Chun-Hui Bu, Stephen Lyon, Darui Xu, Sara Hildebrand, Lindiay Scott Quan, Rochelle Simpson, Qihua Sun, Baifang Qin, Tiffany Collie, Meron Tadesse och Eva Marie Y. Moresco.

Källa:

UT Southwestern Medical Center

Hänvisning:

Zhang, Z., et al. (2022) Fetma orsakad av OVOL2-mutation avslöjar en dubbel roll för OVOL2 för att främja termogenes och begränsa vit adipogenes. Cellmetabolism. doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.018.

.