Forskere tilbyder ny indsigt i det neurobiologiske grundlag for autismespektrumforstyrrelser

Forskere tilbyder ny indsigt i det neurobiologiske grundlag for autismespektrumforstyrrelser

Resultaterne af en ny undersøgelse offentliggjort i Cell Reports, der involverer forskere fra Luikart Laboratory ved Geisel School of Medicine i Dartmouth og Weston Laboratory ved University of Vermont, giver yderligere indsigt i det neurobiologiske grundlag for autismespektrumforstyrrelse (ASD). ) og information om mulige behandlinger.

I de senere år har forskere fundet en stærk sammenhæng mellem visse muterede gener og ASD. En af de mest almindelige kaldes PTEN, som normalt fungerer til at kontrollere cellevækst og regulere neuronernes evne til at ændre styrken af ​​deres forbindelser. Når det er muteret, er PTEN ikke kun en årsag til ASD, men også til makrocefali (forstørret hoved) og epilepsi.

I tidligere undersøgelser har vores laboratorium og mange andre vist, at PTEN-mutationerne fører til en stigning i antallet af excitatoriske synaptiske forbindelser mellem neuroner hos mus – hvilket vi mener kan være det grundlæggende grundlag for de symptomer, som ASD-patienter udviser.

Bryan Luikart, PhD, lektor i molekylær- og systembiologi, Geisel School of Medicine i Dartmouth

For at efterligne de genetiske defekter, der findes hos humane autismepatienter, udviklede Luikart og hans kolleger vira, der "slukker" det normale muse-PTEN-gen og erstatter det med det muterede humane PTEN-gen. De brugte derefter sofistikeret billeddannelse og elektrofysiologiske teknikker til at undersøge, hvordan neuronal funktion blev ændret hos mus.

"I bund og grund fandt vi ud af, at det får neuronen til at vokse dobbelt så stor som en normal neuron, mens den danner omkring fire gange så mange synaptiske forbindelser med andre neuroner som en normal neuron," siger Luikart. Han bemærker, at arbejdet tjente som grundlag for det nye studie, hvor forskerholdet søgte at lære mere om andre geners og vejes rolle i normalt PTEN-tab.

Genetik og genomik e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

"Vi var i stand til at finde ud af, at hvis du fjerner genet kendt som raptor, et essentielt gen i mTORC1-vejen, redder det alle de neuronale overvækster og synapser, der opstår med normalt PTEN-tab," siger han. "Vi fandt også ud af, at brug af stoffet rapamycin til at hæmme mTORC1-signalvejen - som er nødvendig for neuronal vækst og synapsedannelse - redder eventuelle ændringer i neuronal overvækst."

I et klinisk forsøg tidligere i år, da rapamycin blev givet til børn, viste det en vis fordel for symptomerne på autisme. "En advarsel er, at vores arbejde tyder på, at disse genetiske ændringer forbundet med ASD virkelig skal behandles, før symptomer ser ud til at have den bedste chance for at have en terapeutisk effekt."

Ikke desto mindre har undersøgelsens resultater vigtige implikationer for en bedre forståelse af det neurologiske grundlag for ASD og udviklingen af ​​effektive terapier til patienter.

"Hvis vi opdager, at behandling med et lægemiddel som rapamycin tidligt nok løser de faktiske adfærdsproblemer ved autisme hos en menneskelig patient, så fortæller det os, at vi virkelig er på vej til noget - at disse ændringer, som vi ser og løser i vores modelorganisme, er det cellulære eller fysiologiske grundlag for autisme hos mennesker," siger Luikart.

Kilde:

Geisel School of Medicine i Dartmouth

Reference:

Tariq, K., et al. (2022) Afbrydelse af mTORC1 redder neuronal overvækst og synaptisk funktion dysreguleret af Pten-tab. Cellerapporter. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111574.

.