Les chercheurs offrent de nouvelles perspectives sur les bases neurobiologiques des troubles du spectre autistique

Les chercheurs offrent de nouvelles perspectives sur les bases neurobiologiques des troubles du spectre autistique

Les résultats d'une nouvelle étude publiée dans Cell Reports, impliquant des chercheurs du laboratoire Luikart de la Geisel School of Medicine de Dartmouth et du laboratoire Weston de l'Université du Vermont, fournissent un aperçu plus approfondi des bases neurobiologiques des troubles du spectre autistique (TSA). ) et des informations sur les traitements possibles.

Ces dernières années, les chercheurs ont découvert une forte association entre certains gènes mutés et les TSA. L’un des plus courants s’appelle PTEN, qui fonctionne normalement pour contrôler la croissance cellulaire et réguler la capacité des neurones à modifier la force de leurs connexions. Lorsqu'il est muté, le PTEN est une cause non seulement de TSA, mais également de macrocéphalie (hypertrophie de la tête) et d'épilepsie.

Dans des études antérieures, notre laboratoire et bien d’autres ont montré que les mutations PTEN entraînaient une augmentation du nombre de connexions synaptiques excitatrices entre les neurones chez la souris – ce qui, selon nous, pourrait être à l’origine des symptômes présentés par les patients atteints de TSA.

Bryan Luikart, PhD, professeur agrégé de biologie moléculaire et systémique, Geisel School of Medicine de Dartmouth

Pour imiter les anomalies génétiques trouvées chez les patients autistes humains, Luikart et ses collègues ont développé des virus qui « désactivent » le gène PTEN normal de la souris et le remplacent par le gène PTEN humain muté. Ils ont ensuite utilisé des techniques sophistiquées d’imagerie et d’électrophysiologie pour examiner comment la fonction neuronale était altérée chez la souris.

"Essentiellement, nous avons constaté que le neurone grandissait deux fois plus grand qu'un neurone normal tout en formant environ quatre fois plus de connexions synaptiques avec d'autres neurones qu'un neurone normal", explique Luikart. Il note que les travaux ont servi de base à la nouvelle étude, dans laquelle l'équipe de recherche a cherché à en savoir plus sur le rôle d'autres gènes et voies dans la perte normale de PTEN.

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"Nous avons pu constater que si vous supprimez le gène connu sous le nom de raptor, un gène essentiel dans la voie mTORC1, il sauve toutes les proliférations neuronales et les synapses qui se produisent avec la perte normale de PTEN", dit-il. « Nous avons également constaté que l’utilisation du médicament rapamycine pour inhiber la voie de signalisation mTORC1 – qui est nécessaire à la croissance neuronale et à la formation des synapses – sauve tout changement dans la prolifération neuronale. »

Lors d'un essai clinique mené plus tôt cette année, lorsque la rapamycine a été administrée à des enfants, elle a montré certains bienfaits sur les symptômes de l'autisme. "Une mise en garde est que nos travaux suggèrent que ces changements génétiques associés aux TSA doivent vraiment être traités avant que les symptômes semblent avoir les meilleures chances d'avoir un effet thérapeutique."

Néanmoins, les résultats de l’étude ont des implications importantes pour une meilleure compréhension des bases neurologiques des TSA et le développement de thérapies efficaces pour les patients.

"Si nous constatons qu'un traitement avec un médicament comme la rapamycine résout suffisamment tôt les problèmes comportementaux réels de l'autisme chez un patient humain, alors cela nous indique que nous sommes vraiment sur la bonne voie - que ces changements que nous observons et résolvons dans notre organisme modèle sont la base cellulaire ou physiologique de l'autisme chez l'homme", explique Luikart.

Source:

L'École de médecine Geisel à Dartmouth

Référence:

Tariq, K., et coll. (2022) La perturbation de mTORC1 sauve la prolifération neuronale et la fonction synaptique dérégulée par la perte de Pten. Rapports de cellules. est ce que je.org/10.1016/j.celrep.2022.111574.

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