Onderzoekers bieden nieuwe inzichten in de neurobiologische basis van autismespectrumstoornissen

Onderzoekers bieden nieuwe inzichten in de neurobiologische basis van autismespectrumstoornissen

De resultaten van een nieuwe studie gepubliceerd in Cell Reports, waarbij onderzoekers van het Luikart Laboratory van de Geisel School of Medicine in Dartmouth en het Weston Laboratory van de Universiteit van Vermont betrokken waren, geven verder inzicht in de neurobiologische basis van autismespectrumstoornis (ASS). ) en informatie over mogelijke behandelingen.

De afgelopen jaren hebben onderzoekers een sterke associatie gevonden tussen bepaalde gemuteerde genen en ASS. Een van de meest voorkomende is PTEN, dat normaal gesproken functioneert om de celgroei te controleren en het vermogen van neuronen te reguleren om de sterkte van hun verbindingen te veranderen. Wanneer gemuteerd, is PTEN niet alleen een oorzaak van ASS, maar ook van macrocefalie (vergroot hoofd) en epilepsie.

In eerdere onderzoeken hebben ons laboratorium en vele anderen aangetoond dat de PTEN-mutaties leiden tot een toename van het aantal exciterende synaptische verbindingen tussen neuronen bij muizen - waarvan wij denken dat dit de fundamentele basis kan zijn voor de symptomen die ASS-patiënten vertonen.

Bryan Luikart, PhD, universitair hoofddocent moleculaire en systeembiologie, Geisel School of Medicine in Dartmouth

Om de genetische defecten na te bootsen die bij menselijke autismepatiënten worden aangetroffen, ontwikkelden Luikart en zijn collega’s virussen die het normale PTEN-gen van de muis ‘uitschakelen’ en vervangen door het gemuteerde menselijke PTEN-gen. Vervolgens gebruikten ze geavanceerde beeldvormings- en elektrofysiologische technieken om te onderzoeken hoe de neuronale functie bij muizen was veranderd.

“In wezen hebben we ontdekt dat het neuron hierdoor twee keer zo groot wordt als een normaal neuron, terwijl het ongeveer vier keer zoveel synaptische verbindingen met andere neuronen vormt als een normaal neuron”, zegt Luikart. Hij merkt op dat het werk als basis diende voor de nieuwe studie, waarin het onderzoeksteam meer wilde leren over de rol van andere genen en routes bij normaal PTEN-verlies.

Genetica en genomica eBook

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

“We hebben ontdekt dat als je het gen raptor, een essentieel gen in de mTORC1-route, verwijdert, het alle neuronale overgroei en synapsen redt die optreden bij normaal PTEN-verlies”, zegt hij. “We ontdekten ook dat het gebruik van het medicijn rapamycine om de mTORC1-signaleringsroute te remmen – die nodig is voor neuronale groei en synapsvorming – eventuele veranderingen in neuronale overgroei redt.”

In een klinische proef eerder dit jaar, toen rapamycine aan kinderen werd gegeven, bleek er enig voordeel te zijn voor de symptomen van autisme. "Eén kanttekening is dat ons werk suggereert dat deze genetische veranderingen die verband houden met ASS echt moeten worden aangepakt voordat de symptomen de beste kans lijken te hebben op een therapeutisch effect."

Niettemin hebben de resultaten van het onderzoek belangrijke implicaties voor een beter begrip van de neurologische basis van ASS en de ontwikkeling van effectieve therapieën voor patiënten.

“Als we ontdekken dat behandeling met een medicijn als rapamycine de daadwerkelijke gedragsproblemen van autisme bij een menselijke patiënt vroeg genoeg oplost, dan zegt dat ons dat we echt iets op het spoor zijn – dat deze veranderingen die we zien en oplossen in ons modelorganisme de cellulaire of fysiologische basis zijn van autisme bij mensen”, zegt Luikart.

Bron:

De Geisel School of Medicine in Dartmouth

Referentie:

Tariq, K., et al. (2022) Verstoring van mTORC1 redt neuronale overgroei en synaptische functie ontregeld door Pten-verlies. Celrapporten. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111574.

.