Forskare ger nya insikter om den neurobiologiska grunden för autismspektrumstörningar

Forskare ger nya insikter om den neurobiologiska grunden för autismspektrumstörningar

Resultaten av en ny studie publicerad i Cell Reports, som involverar forskare från Luikart Laboratory vid Geisel School of Medicine i Dartmouth och Weston Laboratory vid University of Vermont, ger ytterligare insikt i den neurobiologiska grunden för autismspektrumstörning (ASD). ) och information om möjliga behandlingar.

På senare år har forskare funnit ett starkt samband mellan vissa muterade gener och ASD. En av de vanligaste kallas PTEN, som normalt fungerar för att kontrollera celltillväxt och reglera neuronernas förmåga att ändra styrkan i sina kopplingar. När det är muterat är PTEN inte bara en orsak till ASD utan också till makrocefali (förstorat huvud) och epilepsi.

I tidigare studier har vårt laboratorium och många andra visat att PTEN-mutationerna leder till en ökning av antalet excitatoriska synaptiska kopplingar mellan neuroner hos möss – vilket vi tror kan vara den grundläggande grunden för de symtom som ASD-patienter uppvisar.

Bryan Luikart, PhD, docent i molekylär- och systembiologi, Geisel School of Medicine i Dartmouth

För att efterlikna de genetiska defekterna som finns hos mänskliga autismpatienter utvecklade Luikart och hans kollegor virus som "stänger av" den normala PTEN-genen från mus och ersätter den med den muterade mänskliga PTEN-genen. De använde sedan sofistikerad bildbehandling och elektrofysiologiska tekniker för att undersöka hur neuronal funktion förändrades hos möss.

"I huvudsak fann vi att det gör att neuronen växer dubbelt så stor som en normal neuron samtidigt som den bildar ungefär fyra gånger så många synaptiska förbindelser med andra neuroner som en normal neuron", säger Luikart. Han noterar att arbetet låg till grund för den nya studien, där forskargruppen försökte lära sig mer om andra geners och vägars roll i normal PTEN-förlust.

Genetik och genomik e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

"Vi kunde hitta att om du tar bort genen som kallas raptor, en viktig gen i mTORC1-vägen, räddar den alla neuronala överväxter och synapser som uppstår med normal PTEN-förlust", säger han. "Vi fann också att användningen av läkemedlet rapamycin för att hämma mTORC1-signalvägen - som är nödvändig för neuronal tillväxt och synapsbildning - räddar alla förändringar i neuronal överväxt."

I en klinisk prövning tidigare i år, när rapamycin gavs till barn, visade det en viss fördel för symtomen på autism. "En varning är att vårt arbete tyder på att dessa genetiska förändringar som är förknippade med ASD verkligen måste åtgärdas innan symtom verkar ha den bästa chansen att ha en terapeutisk effekt."

Ändå har resultaten av studien viktiga konsekvenser för en bättre förståelse av den neurologiska grunden för ASD och utvecklingen av effektiva terapier för patienter.

"Om vi ​​upptäcker att behandling med ett läkemedel som rapamycin tidigt nog löser de faktiska beteendeproblemen med autism hos en mänsklig patient, då säger det oss att vi verkligen är inne på något - att dessa förändringar som vi ser och löser i vår modellorganism är den cellulära eller fysiologiska grunden för autism hos människor", säger Luikart.

Källa:

Geisel School of Medicine i Dartmouth

Hänvisning:

Tariq, K., et al. (2022) Avbrott i mTORC1 räddar neuronal överväxt och synaptisk funktion oreglerad av Pten-förlust. Cellrapporter. doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111574.

.