Hanmus har tre gange større sandsynlighed for at overleve en E. coli-infektion end hunner

Hanmus har tre gange større sandsynlighed for at overleve en E. coli-infektion end hunner

Forskere ved UC San Francisco (UCSF) har udviklet et nyt perspektiv på kønsspecifikke sygdomme, der er forankret i evolutionær biologi.

De teoretiserer, at mænd og kvinder tog modsatte veje i en afvejning mellem immunitet og metabolisme, der forekommer i leveren. Dette hjalp mænd med at bekæmpe bakterielle infektioner gennem sår, som blev opstået under dominanskampe, mens det hjalp hunner med at opbevare subkutant fedt for at overleve, når der er mangel på mad.

Ved hjælp af mus beskriver forskerne aktiviteten af ​​en signalvej, der regulerer lipider, lagrer fedt i leveren hos mænd og frigiver det til blodbanen hos kvinder. Denne signalvej reagerer også på væksthormoner.

Dette fænomen kan have formet mandlig biologi på måder, der udgør risici i nutidens højkaloriemiljø. Resultaterne har særlig relevans for fedtleversygdom, som påvirker en fjerdedel af den amerikanske befolkning. Det ses overvejende hos mænd, indtil kvinder når overgangsalderen.

"Forskere er først for nylig begyndt at forstå, at der er disse dybe forskelle mellem mænd og kvinder," sagde Holly Ingraham, PhD, Herzstein professor i molekylær fysiologi ved UCSF og medforfatter af undersøgelsen, som vises den 21. oktober 2022 i Science. "Forståelse af disse forskelle vil være nøglen til at frigøre terapeutiske midler til kønsspecifikke sygdomme. Fedtleversygdom er et eksempel."

Forsøgene viste, at hanmus havde tre gange større sandsynlighed for at overleve en infektion med E. coli-bakterien end hunmus. Hunnerne udviklede hyperlipidæmi, en tilstand, der også forekommer hos mennesker med svær sepsis. At sænke deres lipidniveauer hjalp dem med at overleve.

Forskerne undersøgte derefter, hvordan hanner og hunner reagerer på den nuværende miljømæssige udfordring med overspisning ved at fodre musene med højt fedtindhold. Mænd udviklede fedtleversygdom og glukoseintolerance, som kan føre til type 2-diabetes, men det gjorde kvinder ikke. Dette var sandt, selv når mænd og kvinder tog en tilsvarende vægt på.

Holdet søgte i litteraturen efter noget, der kunne forklare dette og identificerede en transkriptionsfaktor kaldet BCL6, som forhindrer fedtnedbrydning i leveren og er meget mere almindelig hos hanmus.

Sletning af genet for dette protein eliminerede leverfedt hos mændene og dermed deres evne til at overleve infektionen.

"Værtsforsvarsprogrammerne i leveren er de disponerende faktorer, der driver fedtleversygdom hos mænd," sagde Joni Nikkanen, PhD, en postdoc ved Institut for Cellulær Molekylær Farmakologi, som begyndte arbejdet med co-senior forfatter Ajay Chawla, PhD, tidligere fra UCSF og nu ved Merck Research Labs.

"Vi har et evolutionært perspektiv på, hvorfor sådanne programmer har udviklet sig - fordi de beskytter mænd mod bakterielle infektioner," sagde han. "Men i en anden sammenhæng er de samme programmer ikke længere gode for dig, og du vil udvikle mere alvorlig fedtleversygdom."

Holdet undersøgte også, hvordan tilstedeværelsen af ​​BCL6 påvirkede genekspression i leveren. Denne proces begynder i puberteten, når mænd producerer mere testosteron, og deres hypofyse begynder at udskille væksthormon i skarpe toppe og dale.

Disse intermitterende udbrud, sandsynligvis reguleret af testosteron, er vigtige. Når forskere kontinuerligt injicerede hanmus med væksthormon som det, der udskilles af hunner, forsvandt BCL6 fra deres lever, og de mistede evnen til at bekæmpe E. coli-infektioner.

Resultaterne peger på væksthormon som en potentiel terapi for voksne med fedtleversygdom, en idé, der i øjeblikket er ved at blive testet. Dens virkning er allerede veletableret hos børn, hvis hypofyse ikke producerer nok væksthormon. Især mandlige børn er tilbøjelige til at udvikle fedtleversygdom, men dette forsvinder, når de får væksthormoner til behandling af deres korte statur.

Arbejdet udvider også det videnskabelige syn på, hvordan kroppen bekæmper infektioner, til også at omfatte organer som leveren.

Kampen står stadig mellem infektionen og immunsystemet. Men leveren styrer slagmarken."

Omer Gokcumen, PhD, evolutionær antropolog, University at Buffalo og medforfatter af undersøgelsen

Kilde:

University of California – San Francisco

.