يمكن للأجسام المضادة IgE البشرية أحادية النسيلة الجديدة الخاصة بالفول السوداني أن تفتح أهدافًا علاجية جديدة لحساسية الفول السوداني

يمكن للأجسام المضادة IgE البشرية أحادية النسيلة الجديدة الخاصة بالفول السوداني أن تفتح أهدافًا علاجية جديدة لحساسية الفول السوداني

تشير التقديرات إلى أن حوالي 10% من سكان الولايات المتحدة يعانون من حساسية الفول السوداني، وهي حالة طبية طارئة يمكن علاجها ولكن لا يمكن علاجها. بالمقارنة مع الأشخاص الذين لا يعانون من الحساسية، فإن هؤلاء الأشخاص أكثر عرضة لخطر الحساسية المفرطة. ولذلك، هناك حاجة لتطوير علاجات جديدة لعلاج حساسية الفول السوداني وغيرها من الحساسية الغذائية. واحدة حديثة الحدود في علم المناعة طورت دراسة مجلة أجراها باحثون في جامعة نورث كارولينا في تشابل هيل وجامعة فاندربيلت نظامًا في المختبر لتحديد العلاجات المحتملة التي تستهدف الخلايا المؤثرة الحساسة استنادًا إلى الأجسام المضادة أحادية النسيلة الخاصة بالجلوبيولين المناعي البشري E (IgE) (mAbs).

يذاكر: تتيح الأجسام المضادة IgE البشرية أحادية النسيلة الجديدة الخاصة بالفول السوداني فحص مثبطات طور المستجيب في الحساسية الغذائية. مصدر الصورة: ألبينا جافريلوفيتش / شاترستوك

كيف يحدث رد الفعل التحسسي؟

يتم تحفيز ردود الفعل التحسسية بشكل رئيسي عن طريق الخلايا البدينة (MCs). أثناء مرحلة مستجيب الحساسية، يتم تنشيط الخلايا البدينة عن طريق الارتباط المتبادل بين المستضدات المسببة للحساسية والجلوبيولين المناعي الخاص بمسبب الحساسية (Ig)E، والذي يرتبط بمستقبل IgE (FcϵRI) على الخلايا MC. تعمل MCs المنشطة على تعزيز أعراض الحساسية عن طريق إزالة الحبيبات وإطلاق الوسطاء الذين تم تشكيلهم مسبقًا.

يتم تخزين الوسطاء المشكلين مثل الأمينات النشطة في الأوعية، وعامل نخر الورم السيتوكيني (TNF) -alpha، والبروتياز في حبيبات السيتوبلازم MC. ومن المثير للاهتمام أن MCs تقوم أيضًا بتجميع السيتوكينات الإضافية ووسطاء الدهون الجدد للحفاظ على أعراض الحساسية. لذلك، يمكن تطوير علاجات جديدة لحساسية الطعام تستهدف نشاط MC خلال مرحلة مسبب الحساسية.

استنادًا إلى نموذج الفأر من التهاب الصفاق التحسسي ونماذج الحساسية المفرطة الجلدية السلبية، فإن مستقبلات MC المثبطة، مثل lectin الشبيه بالجلوبيولين المناعي المرتبط بحمض السياليك (Siglec) -8 وCD300a، تخفف من التهاب الحساسية وتحلل MC.

نماذج لتحديد الأهداف العلاجية لمنع تفاعلات الحساسية الغذائية

تم تثبيط تنشيط MC الخاص بمستضد معين بوساطة IgE في المختبر بواسطة الجسيمات النانوية التي قدمت في وقت واحد مستضدًا وروابط Siglec-8. بالإضافة إلى ذلك، يمكنه أيضًا قمع الحساسية المفرطة في نماذج الفأر المعدلة وراثيًا Siglec-8. على الرغم من أن بعض الدراسات قد حددت تأثير تثبيط الخلايا MC الحساسة لمسببات الحساسية الغذائية، ألبومين البيض البيض (OVA)، إلا أن الباحثين لم يحددوا بعد ما إذا كان استهداف CD300a أو Siglec-8 يؤثر على تنشيط MC في المختبر استجابةً للفول السوداني.

تم تطوير العديد من النماذج المختبرية لمرحلة مستجيب الحساسية بناءً على الأجسام المضادة IgE البشرية المنقاة. أظهرت هذه النماذج أن الأجسام المضادة IgE المضادة للإنسان تتقاطع دائمًا مع مجمعات IgE-FcεRI الموجودة على MC وتؤدي إلى إزالة التحبب. ومع ذلك، لم يكن هذا هو الحال بالنسبة للMCs التي لديها حساسية للأمصال البشرية مع IgE المضادة للحساسية الغذائية. في هذه الحالة، لا يحدث إزالة التحبب دائمًا في وجود مسببات حساسية غذائية محددة.

حوالي 30٪ من المرضى الذين يعانون من الحساسية الغذائية لديهم حساسية لأكثر من طعام واحد. ولذلك، فإن النماذج التي تستخدم البلازما البشرية لتوعية MC تواجه مشكلات التكاثر بسبب التباين في مستويات IgE وخصوصية IgE لمسببات الحساسية المتعددة. لذلك، هناك حاجة إلى نماذج بديلة في المختبر لتحلل MC الناجم عن مسببات الحساسية الغذائية لتحديد مستقبلات MC المثبطة وتقييم تأثير العلاجات المحتملة التي يمكن أن تستهدف هذه المستقبلات المثبطة.

تطوير العلاجات المحتملة لحساسية الفول السوداني

تم تطوير نظام جديد في المختبر لتقليد مرحلة المستجيب لحساسية الفول السوداني باستخدام الأجسام المضادة أحادية النسيلة IgE البشرية الموجودة بشكل طبيعي (mAbs) لتوعية خط الخلايا المستجيب الثابت.

تم إنشاء اثنين من الأجسام المضادة IgE mAbs الجديدة الخاصة بالفول السوداني باستخدام تقنيات الورم الهجين البشري المستخدمة لتوعية خلايا سرطان الدم القاعدي لدى الفئران (RBL) SX-38 التي تعبر عن مستقبلات IgE البشرية (FcϵRI). يمكن أن ترتبط الأجسام المضادة IgE mAbs البشرية الخاصة بالفول السوداني ارتباطًا مباشرًا بالفول السوداني المسببة للحساسية الغذائية ذات الصلة سريريًا، مما يتسبب في تنشيط وإزالة حبيبات خلايا المستجيب التحسسي.

بعد التحفيز باستخدام الفول السوداني، تم قياس إنتاج السيتوكين، وإطلاق بيتا هيكسوزامينيداز (علامات إزالة الحبيبات)، والفسفرة في بروتينات نقل الإشارة في اتجاه مجرى FcϵRI. تم أيضًا تقدير مدى تحلل الحبيبات بعد تنشيط المستقبلات المثبطة CD300a وSiglec-8.

اقترحت الدراسات السابقة مستقبلات سطح الخلايا البدينة المثبطة مع عزر تثبيط مستقبلات مناعية تعتمد على التيروزين (ITIM) كأهداف صيدلانية محتملة يمكن أن تمنع تحلل الحبيبات وتنشيط MC في حساسية الطعام. هنا، قام العلماء بفحص تأثير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة الخاصة بمستقبلات CD300a وSiglec-8 على الخلايا المؤثرة التحسسية المتحسسة بـ IgE الخاص بالفول السوداني.

دعمت النتائج المرتبطة بـ Siglec-8 إثبات المفهوم المرتبط بمراقبة النظام المختبري الذي اكتشف مثبطات تحلل MC. على وجه الخصوص، تم العثور على عائلة مستقبلات CD300 لتمثل هدفًا علاجيًا محتملاً لمنع تنشيط وتحلل الخلايا المؤثرة التحسسية الخاصة بالفول السوداني.

تم ربط الآلية الأساسية لتثبيط MC بوساطة Siglec-8 بالتفاعلات المباشرة بين Siglec-8 وجزيئات الإشارة في اتجاه مجرى FcϵRI.

في المستقبل، يمكن للعلماء استخدام هذا النموذج في المختبر لتحديد ما إذا كان الفوسفات مرتبطًا بإشارات CD300a وSiglec-8 في خط الخلايا المستجيبة RBL-SX-38. الميزة الرئيسية للنموذج الجديد هي أنه يسمح بالكشف المباشر عن العلاجات المحتملة عند تنشيط خلايا المستجيب عن طريق القضاء على المتغيرات التي تتم مواجهتها عند استخدام البلازما البشرية للتوعية. بالإضافة إلى ذلك، يزيل هذا النظام IgE غير ذي الصلة، وIgE متعدد النسيلة الخاص بمسببات الحساسية وغيرها من الفئات الفرعية للأجسام المضادة غير ذات الصلة، وهو أمر مفيد لأنه يسمح بالفحص السريع للمرشحين المحتملين لتثبيط خلايا المستجيب في حساسية الطعام.

مرجع:

• Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full