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Los nuevos anticuerpos IgE monoclonales humanos específicos del maní podrían abrir nuevos objetivos terapéuticos para las alergias al maní
Se estima que aproximadamente el 10% de la población estadounidense sufre alergia al maní, una emergencia médica que puede tratarse pero no curarse. En comparación con las personas sin alergias, estas personas tienen un mayor riesgo de sufrir anafilaxia. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevas terapias para tratar las alergias al maní y otros alimentos. Un estudio reciente de la revista Frontiers in Immunology realizado por investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad de Vanderbilt desarrolló un sistema in vitro para determinar posibles terapias dirigidas a células efectoras sensibilizadas basadas en anticuerpos monoclonales de inmunoglobulina E (IgE) humanos específicos de alérgenos (mAb). Estudiar: ...
Los nuevos anticuerpos IgE monoclonales humanos específicos del maní podrían abrir nuevos objetivos terapéuticos para las alergias al maní
Se estima que aproximadamente el 10% de la población estadounidense sufre alergia al maní, una emergencia médica que puede tratarse pero no curarse. En comparación con las personas sin alergias, estas personas tienen un mayor riesgo de sufrir anafilaxia. Por lo tanto, existe la necesidad de desarrollar nuevas terapias para tratar las alergias al maní y otros alimentos. uno reciente Fronteras en inmunología Un estudio de revista realizado por investigadores de la Universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill y la Universidad de Vanderbilt desarrolló un sistema in vitro para determinar posibles terapias dirigidas a células efectoras sensibilizadas basadas en anticuerpos monoclonales (mAb) de inmunoglobulina E (IgE) específicos de alérgenos humanos.
¿Cómo ocurre una reacción alérgica?
Las reacciones alérgicas son provocadas principalmente por mastocitos (MC). Durante la fase efectora de la alergia, los mastocitos se activan mediante el entrecruzamiento entre los antígenos alergénicos y la inmunoglobulina (Ig)E específica del alérgeno, que se une al receptor de IgE (FcϵRI) en los MC. Los MC activados promueven los síntomas alérgicos al desgranular y liberar mediadores previamente formados.
Los mediadores preformados, como las aminas vasoactivas, la citoquina factor de necrosis tumoral (TNF) alfa y las proteasas, se almacenan en los gránulos citoplasmáticos de MC. Curiosamente, los MC también sintetizan citocinas adicionales y mediadores lipídicos de novo para mantener los síntomas alérgicos. Por lo tanto, se podrían desarrollar nuevos tratamientos para la alergia alimentaria que se dirijan a la actividad de los MC durante la fase efectora de la alergia.
Basado en un modelo de ratón de peritonitis alérgica y modelos de anafilaxia cutánea pasiva, los receptores inhibidores de MC, como la lectina similar a inmunoglobulina de unión al ácido siálico (Siglec) -8 y CD300a, atenúan la inflamación alérgica y la desgranulación de MC.
Modelos para identificar dianas terapéuticas para inhibir reacciones alérgicas alimentarias.
La activación de MC mediada por IgE, específica de antígeno, fue inhibida in vitro por nanopartículas que presentaban simultáneamente antígeno y ligandos de Siglec-8. Además, también podría suprimir la anafilaxia en modelos de ratones transgénicos Siglec-8. Aunque pocos estudios han determinado el efecto de inhibir los MC sensibles al alérgeno alimentario, la ovoalbúmina del huevo (OVA), los investigadores aún no han determinado si apuntar a CD300a o Siglec-8 afecta la activación in vitro de los MC en respuesta al maní.
Se han desarrollado varios modelos in vitro de la fase efectora de la alergia basados en anticuerpos IgE humanos purificados. Estos modelos mostraron que los anticuerpos anti-IgE humana siempre entrecruzaban complejos IgE-FcεRI en el MC y desencadenaban la desgranulación. Sin embargo, este no fue el caso de los MC sensibilizados a sueros humanos con IgE antialérgeno alimentario. En este caso, la desgranulación no siempre se produjo en presencia de alérgenos alimentarios específicos.
Alrededor del 30% de los pacientes con alergias alimentarias son alérgicos a más de un alimento. Por lo tanto, los modelos que utilizaron plasma humano para sensibilizar a los MC enfrentan problemas de reproducibilidad debido a la variabilidad en los niveles de IgE y la especificidad de IgE a múltiples alérgenos. Por lo tanto, se necesitan modelos in vitro alternativos de desgranulación de MC inducida por alérgenos alimentarios para determinar los receptores inhibidores de MC y evaluar el efecto de posibles terapias que puedan dirigirse a estos receptores inhibidores.
Desarrollo de posibles terapias para la alergia al maní.
Se desarrolló un nuevo sistema in vitro para imitar la fase efectora de la alergia al maní mediante el uso de anticuerpos monoclonales (mAb) IgE humanos específicos del maní de origen natural para sensibilizar una línea celular efectora establecida.
Se generaron dos nuevos mAb de IgE humanos específicos de maní utilizando técnicas de hibridoma humano utilizadas para sensibilizar células SX-38 de leucemia basófila de rata (RBL) que expresan el receptor de IgE humano (FcϵRI). Estos mAb IgE humanos específicos del maní podrían entrecruzarse directamente con el alérgeno alimentario clínicamente relevante del maní, causando de manera reproducible la activación y desgranulación de las células efectoras alérgicas.
Después de la estimulación con maní, se midieron la producción de citocinas, la liberación de beta-hexosaminidasa (marcadores de degranulación) y la fosforilación de proteínas de transducción de señales aguas abajo de FcϵRI. También se estimó el grado de desgranulación tras la activación de los receptores inhibidores CD300a y Siglec-8.
Estudios anteriores han sugerido receptores inhibidores de la superficie de los mastocitos con un motivo de inhibición de inmunorreceptores basados en tirosina (ITIM) como posibles objetivos farmacéuticos que pueden inhibir la desgranulación y la activación de MC en la alergia alimentaria. En este caso, los científicos examinaron el efecto de los anticuerpos monoclonales específicos de los receptores CD300a y Siglec-8 en las células efectoras alérgicas sensibilizadas con IgE específica del maní.
Los resultados asociados con Siglec-8 respaldaron la prueba de concepto asociada con la observación de un sistema in vitro que descubrió inhibidores de la degranulación de MC. En particular, se descubrió que la familia de receptores CD300 representa un objetivo terapéutico potencial para bloquear la activación y desgranulación de las células efectoras alérgicas específicas del maní.
El mecanismo subyacente de la inhibición de MC mediada por Siglec-8 se ha relacionado con interacciones directas entre Siglec-8 y las moléculas de señalización aguas abajo de FcϵRI.
En el futuro, los científicos podrán utilizar este modelo in vitro para determinar si las fosfatasas están relacionadas con la señalización de CD300a y Siglec-8 en la línea celular efectora RBL-SX-38. La principal ventaja del nuevo modelo es que permite la detección directa de posibles terapias tras la activación de las células efectoras al eliminar las variables que se encuentran cuando se utiliza plasma humano para la sensibilización. Además, este sistema elimina la IgE irrelevante, la IgE multiclonal específica de alérgenos y otras subclases de anticuerpos irrelevantes, lo cual es ventajoso ya que permite una detección rápida de candidatos potenciales para la inhibición de células efectoras en la alergia alimentaria.
Referencia:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full