Suche
Mein Konto
Uudet maapähkinäspesifiset ihmisen monoklonaaliset IgE-vasta-aineet voivat avata uusia terapeuttisia kohteita maapähkinäallergioille
On arvioitu, että noin 10 % Yhdysvaltain väestöstä kärsii maapähkinäallergiasta, lääketieteellisestä hätätilanteesta, jota voidaan hoitaa, mutta jota ei voida parantaa. Verrattuna ihmisiin, joilla ei ole allergioita, näillä ihmisillä on suurempi riski saada anafylaksia. Siksi on olemassa tarve kehittää uusia hoitoja maapähkinä- ja muiden ruoka-aineallergioiden hoitoon. Pohjois-Carolinan yliopiston Chapel Hillin ja Vanderbilt Universityn tutkijoiden äskettäisessä Frontiers in Immunology -lehden tutkimuksessa kehitettiin in vitro -järjestelmä, jonka avulla voidaan määrittää mahdolliset terapeuttiset aineet, jotka kohdistuvat herkistyneisiin efektorisoluihin perustuen ihmisen allergeenispesifisiin monoklonaalisiin immunoglobuliini E (IgE) -vasta-aineisiin (mAb:ihin). Tutkimus:...
Uudet maapähkinäspesifiset ihmisen monoklonaaliset IgE-vasta-aineet voivat avata uusia terapeuttisia kohteita maapähkinäallergioille
On arvioitu, että noin 10 % Yhdysvaltain väestöstä kärsii maapähkinäallergiasta, lääketieteellisestä hätätilanteesta, jota voidaan hoitaa, mutta jota ei voida parantaa. Verrattuna ihmisiin, joilla ei ole allergioita, näillä ihmisillä on suurempi riski saada anafylaksia. Siksi on olemassa tarve kehittää uusia hoitoja maapähkinä- ja muiden ruoka-aineallergioiden hoitoon. Tuoreen Immunologian rajat Pohjois-Carolinan yliopiston Chapel Hillin ja Vanderbilt Universityn tutkijoiden tekemässä aikakauslehtitutkimuksessa kehitettiin in vitro -järjestelmä, jonka avulla voidaan määrittää mahdolliset terapeuttiset aineet, jotka kohdistuvat herkistyneisiin efektorisoluihin perustuen ihmisen allergeenispesifisiin immunoglobuliini E (IgE) monoklonaalisiin vasta-aineisiin (mAb).
Miten allerginen reaktio ilmenee?
Allergiset reaktiot laukaisevat pääasiassa syöttösolut (MC:t). Allergiaefektorivaiheen aikana syöttösolut aktivoituvat silloituksella allergeenisten antigeenien ja allergeenispesifisen immunoglobuliinin (Ig)E:n välillä, joka sitoutuu MC:iden IgE-reseptoriin (FcϵRI). Aktivoidut MC:t edistävät allergisia oireita degranuloimalla ja vapauttamalla aiemmin muodostuneita välittäjäaineita.
Esimuodostetut välittäjät, kuten vasoaktiiviset amiinit, sytokiinituumorinekroositekijä (TNF)-alfa ja proteaasit varastoidaan MC-sytoplasmisiin rakeisiin. Mielenkiintoista on, että MC:t syntetisoivat myös lisää sytokiinejä ja de novo -lipidivälittäjiä allergisten oireiden ylläpitämiseksi. Siksi ruoka-aineallergioihin voitaisiin kehittää uusia hoitoja, jotka kohdistuvat MC-aktiivisuuteen allergiaefektorivaiheen aikana.
Perustuu allergisen peritoniitin ja passiivisen ihoanafylaksia malliin, MC:tä estävät reseptorit, kuten siaalihappoa sitova immunoglobuliinin kaltainen lektiini (Siglec)-8 ja CD300a, heikentävät allergista tulehdusta ja MC-degranulaatiota.
Mallit terapeuttisten kohteiden tunnistamiseksi ruoka-allergisten reaktioiden estämiseksi
Antigeenispesifinen, IgE-välitteinen MC-aktivaatio esti in vitro nanopartikkeleilla, jotka esittelivät samanaikaisesti antigeeniä ja Siglec-8-ligandeja. Lisäksi se voisi myös tukahduttaa anafylaksia Siglec-8-siirtogeenisissä hiirimalleissa. Vaikka harvat tutkimukset ovat määrittäneet ruoka-allergeenille, muna-ovalbumiinille (OVA) herkkien MC:iden estämisen, tutkijat eivät ole vielä määrittäneet, vaikuttaako CD300a:n tai Siglec-8:n kohdistaminen in vitro MC-aktivaatioon vasteena maapähkinälle.
Useita in vitro -malleja allergiaefektorifaasista on kehitetty perustuen puhdistettuihin ihmisen IgE-vasta-aineisiin. Nämä mallit osoittivat, että ihmisen IgE-vasta-aineet silloittivat aina IgE-FcERI-komplekseja MC:ssä ja laukaisivat degranulaation. Tämä ei kuitenkaan koskenut MC:tä, joka oli herkistynyt ihmisen seerumeille, joissa on anti-ruokaallergeeni IgE. Tässä tapauksessa degranulaatiota ei aina tapahtunut tiettyjen ruoka-allergeenien läsnä ollessa.
Noin 30 % ruoka-aineallergioista on allergisia useammalle kuin yhdelle ruoalle. Siksi mallit, joissa käytettiin ihmisen plasmaa herkistämään MC:itä, kohtaavat toistettavuusongelmia, jotka johtuvat IgE-tasojen vaihtelusta ja IgE-spesifisyydestä useille allergeeneille. Siksi tarvitaan vaihtoehtoisia in vitro -malleja elintarvikeallergeenin aiheuttamasta MC-degranulaatiosta MC:tä inhiboivien reseptorien määrittämiseksi ja mahdollisten terapeuttisten aineiden vaikutuksen arvioimiseksi, jotka voivat kohdistaa näihin inhiboiviin reseptoreihin.
Mahdollisten lääkkeiden kehittäminen maapähkinäallergiaan
Uusi in vitro -järjestelmä kehitettiin jäljittelemään maapähkinäallergian efektorifaasia käyttämällä luonnossa esiintyviä maapähkinäspesifisiä ihmisen monoklonaalisia IgE-vasta-aineita (mAb:t) vakiintuneen efektorisolulinjan herkistymiseen.
Kaksi uutta ihmisen maapähkinäspesifistä IgE-mAb:tä luotiin käyttämällä ihmisen hybridoomatekniikoita, joita käytettiin rotan basofiilisen leukemian (RBL) SX-38-solujen herkittämiseen, jotka ilmentävät ihmisen IgE-reseptoria (FcϵRI). Nämä maapähkinäspesifiset ihmisen IgE-mAb:t voitaisiin silloittaa suoraan kliinisesti merkitykselliseen ruoka-allergeeniin, mikä aiheuttaa toistettavasti allergisten efektorisolujen aktivoitumista ja degranulaatiota.
Maapähkinöillä stimuloinnin jälkeen mitattiin sytokiinien tuotanto, beeta-heksosaminidaasin vapautuminen (degranulaatiomarkkerit) ja signaalinsiirtoproteiinien fosforylaatio alavirtaan FcϵRI:stä. Degranulaation laajuus arvioitiin myös inhiboivien reseptorien CD300a ja Siglec-8 aktivoitumisen jälkeen.
Aiemmat tutkimukset ovat ehdottaneet inhiboivia syöttösolujen pintareseptoreita, joissa on immunoreseptorityrosiinipohjainen estomotiivi (ITIM), mahdollisiksi farmaseuttisiksi kohteiksi, jotka voivat estää degranulaatiota ja MC-aktivaatiota ruoka-allergioissa. Täällä tutkijat tutkivat CD300a- ja Siglec-8-reseptoreille spesifisten monoklonaalisten vasta-aineiden vaikutusta allergisiin efektorisoluihin, jotka oli herkistetty maapähkinäspesifisellä IgE:llä.
Siglec-8:aan liittyvät tulokset tukivat konseptin todistetta, joka liittyy havaintoon in vitro -järjestelmästä, joka löysi MC-degranulaation estäjät. Erityisesti CD300-reseptoriperheen havaittiin edustavan potentiaalista terapeuttista kohdetta maapähkinäspesifisten allergisten efektorisolujen aktivoitumisen ja degranulaation estämisessä.
Siglec-8-välitteisen MC:n inhibition taustalla oleva mekanismi on yhdistetty suoriin vuorovaikutuksiin Siglec-8:n ja signaalimolekyylien välillä FcϵRI:stä alavirtaan.
Tulevaisuudessa tutkijat voivat käyttää tätä in vitro -mallia määrittääkseen, liittyvätkö fosfataasit CD300a- ja Siglec-8-signalointiin RBL-SX-38-efektorisolulinjassa. Uuden mallin tärkein etu on, että se mahdollistaa potentiaalisten terapeuttisten aineiden suoran havaitsemisen efektorisolujen aktivoituessa eliminoimalla muuttujat, joita kohdataan käytettäessä ihmisen plasmaa herkistymiseen. Lisäksi tämä järjestelmä poistaa epäolennaisen IgE:n, multiklonaalisen allergeenispesifisen IgE:n ja muut epäolennaiset vasta-ainealaluokat, mikä on edullista, koska se mahdollistaa nopean seulonnan mahdollisille efektorisoluinhibitioehdokkaille ruoka-aineallergioissa.
Viite:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full