De nouveaux anticorps IgE monoclonaux humains spécifiques à l’arachide pourraient ouvrir la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques pour les allergies à l’arachide

De nouveaux anticorps IgE monoclonaux humains spécifiques à l’arachide pourraient ouvrir la voie à de nouvelles cibles thérapeutiques pour les allergies à l’arachide

On estime qu’environ 10 % de la population américaine souffre d’allergie à l’arachide, une urgence médicale qui peut être traitée mais non guérie. Comparées aux personnes non allergiques, ces personnes courent un risque plus élevé d’anaphylaxie. Il est donc nécessaire de développer de nouvelles thérapies pour traiter les allergies à l’arachide et à d’autres allergies alimentaires. Un récent Frontières de l'immunologie Une étude de journal menée par des chercheurs de l'Université de Caroline du Nord à Chapel Hill et de l'Université Vanderbilt a développé un système in vitro pour déterminer des traitements potentiels ciblant les cellules effectrices sensibilisées, basés sur des anticorps monoclonaux (mAb) d'immunoglobuline E (IgE) spécifiques à l'allergène humain.

Étude: De nouveaux anticorps IgE humains monoclonaux spécifiques à l'arachide permettent le dépistage des inhibiteurs de phase effectrice dans les allergies alimentaires. Crédit photo : Albina Gavrilovic / Shutterstock

Comment se produit une réaction allergique ?

Les réactions allergiques sont principalement déclenchées par les mastocytes (MC). Au cours de la phase effectrice de l’allergie, les mastocytes sont activés par la réticulation entre les antigènes allergéniques et les immunoglobulines (Ig)E spécifiques de l’allergène, qui se lient au récepteur IgE (FcϵRI) des MC. Les MC activés favorisent les symptômes allergiques en dégranulant et en libérant les médiateurs précédemment formés.

Les médiateurs préformés tels que les amines vasoactives, le facteur de nécrose tumorale (TNF) alpha et les protéases sont stockés dans des granules cytoplasmiques MC. Il est intéressant de noter que les MC synthétisent également des cytokines supplémentaires et des médiateurs lipidiques de novo pour maintenir les symptômes allergiques. Par conséquent, de nouveaux traitements contre les allergies alimentaires pourraient être développés, ciblant l’activité des MC pendant la phase effectrice de l’allergie.

Basés sur un modèle murin de péritonite allergique et de modèles d'anaphylaxie cutanée passive, les récepteurs inhibiteurs de MC, tels que la lectine de type immunoglobuline liant l'acide sialique (Siglec) -8 et CD300a, atténuent l'inflammation allergique et la dégranulation de la MC.

Modèles d'identification de cibles thérapeutiques pour inhiber les réactions allergiques alimentaires

L'activation de la MC médiée par les IgE, spécifique de l'antigène, a été inhibée in vitro par des nanoparticules présentant simultanément l'antigène et les ligands Siglec-8. En outre, cela pourrait également supprimer l’anaphylaxie dans les modèles de souris transgéniques Siglec-8. Bien que peu d’études aient déterminé l’effet de l’inhibition des MC sensibles à l’allergène alimentaire, l’ovalbumine d’œuf (OVA), les chercheurs n’ont pas encore déterminé si le ciblage du CD300a ou du Siglec-8 affecte l’activation in vitro des MC en réponse à l’arachide.

Plusieurs modèles in vitro de la phase effectrice de l’allergie ont été développés sur la base d’anticorps IgE humains purifiés. Ces modèles ont montré que les anticorps anti-IgE humaines réticulaient toujours les complexes IgE-FcεRI sur le MC et déclenchaient la dégranulation. Cependant, ce n’était pas le cas pour les MC sensibilisés aux sérums humains présentant des IgE anti-allergènes alimentaires. Dans ce cas, la dégranulation ne s’est pas toujours produite en présence d’allergènes alimentaires spécifiques.

Environ 30 % des patients souffrant d’allergies alimentaires sont allergiques à plus d’un aliment. Par conséquent, les modèles utilisant le plasma humain pour sensibiliser les MC sont confrontés à des problèmes de reproductibilité en raison de la variabilité des taux d’IgE et de la spécificité des IgE envers plusieurs allergènes. Par conséquent, des modèles in vitro alternatifs de dégranulation des MC induite par les allergènes alimentaires sont nécessaires pour déterminer les récepteurs inhibiteurs des MC et évaluer l'effet des traitements potentiels pouvant cibler ces récepteurs inhibiteurs.

Développement de traitements potentiels pour l’allergie à l’arachide

Un nouveau système in vitro a été développé pour imiter la phase effectrice de l'allergie à l'arachide en utilisant des anticorps monoclonaux IgE humains (AcM) naturels spécifiques à l'arachide pour sensibiliser une lignée cellulaire effectrice établie.

Deux nouveaux mAb IgE humains spécifiques à l'arachide ont été générés à l'aide de techniques d'hybridome humain utilisées pour sensibiliser les cellules SX-38 de leucémie basophile (RBL) de rat exprimant le récepteur IgE humain (FcϵRI). Ces mAb IgE humains spécifiques à l'arachide pourraient être directement réticulés à l'arachide, un allergène alimentaire cliniquement pertinent, provoquant de manière reproductible l'activation et la dégranulation des cellules effectrices allergiques.

Après stimulation avec des cacahuètes, la production de cytokines, la libération de bêta-hexosaminidase (marqueurs de dégranulation) et la phosphorylation des protéines de transduction du signal en aval de FcϵRI ont été mesurées. L'étendue de la dégranulation a également été estimée après activation des récepteurs inhibiteurs CD300a et Siglec-8.

Des études antérieures ont suggéré des récepteurs inhibiteurs de surface des mastocytes avec un motif d'inhibition à base de tyrosine d'immunorécepteur (ITIM) comme cibles pharmaceutiques possibles pouvant inhiber la dégranulation et l'activation de MC dans les allergies alimentaires. Ici, les scientifiques ont examiné l'effet des anticorps monoclonaux spécifiques des récepteurs CD300a et Siglec-8 sur les cellules effectrices allergiques sensibilisées aux IgE spécifiques à l'arachide.

Les résultats associés à Siglec-8 ont soutenu la preuve de concept associée à l'observation d'un système in vitro qui a découvert des inhibiteurs de la dégranulation des MC. En particulier, la famille des récepteurs CD300 s’est avérée représenter une cible thérapeutique potentielle pour bloquer l’activation et la dégranulation des cellules effectrices allergiques spécifiques à l’arachide.

Le mécanisme sous-jacent de l'inhibition de MC médiée par Siglec-8 a été lié à des interactions directes entre Siglec-8 et des molécules de signalisation en aval de FcϵRI.

À l’avenir, les scientifiques pourront utiliser ce modèle in vitro pour déterminer si les phosphatases sont liées à la signalisation CD300a et Siglec-8 dans la lignée cellulaire effectrice RBL-SX-38. Le principal avantage du nouveau modèle est qu’il permet la détection directe de produits thérapeutiques potentiels lors de l’activation des cellules effectrices en éliminant les variables rencontrées lors de l’utilisation du plasma humain à des fins de sensibilisation. De plus, ce système élimine les IgE non pertinentes, les IgE multiclonales spécifiques d'un allergène et d'autres sous-classes d'anticorps non pertinentes, ce qui est avantageux car il permet un dépistage rapide des candidats potentiels à l'inhibition des cellules effectrices dans les allergies alimentaires.

Référence:

• Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full