Suche
Mein Konto
Nova ljudska monoklonska IgE protutijela specifična za kikiriki mogla bi otvoriti nove terapeutske ciljeve za alergije na kikiriki
Procjenjuje se da otprilike 10% stanovništva SAD-a pati od alergije na kikiriki, hitnog medicinskog stanja koje se može liječiti, ali ne i izliječiti. U usporedbi s osobama bez alergija, te osobe imaju veći rizik od anafilaksije. Stoga postoji potreba za razvojem novih terapija za liječenje alergija na kikiriki i druge vrste hrane. Nedavna studija časopisa Frontiers in Immunology koju su proveli istraživači sa Sveučilišta Sjeverne Karoline u Chapel Hillu i Sveučilišta Vanderbilt razvila je in vitro sustav za određivanje potencijalne terapije koja cilja senzibilizirane efektorske stanice na temelju ljudskih monoklonskih imunoglobulinskih E (IgE) antitijela (mAbs) specifičnih za alergen. Studija: ...
Nova ljudska monoklonska IgE protutijela specifična za kikiriki mogla bi otvoriti nove terapeutske ciljeve za alergije na kikiriki
Procjenjuje se da otprilike 10% stanovništva SAD-a pati od alergije na kikiriki, hitnog medicinskog stanja koje se može liječiti, ali ne i izliječiti. U usporedbi s osobama bez alergija, te osobe imaju veći rizik od anafilaksije. Stoga postoji potreba za razvojem novih terapija za liječenje alergija na kikiriki i druge vrste hrane. Nedavna Granice u imunologiji Studija časopisa koju su proveli istraživači sa Sveučilišta Sjeverne Karoline u Chapel Hillu i Sveučilišta Vanderbilt razvila je in vitro sustav za određivanje potencijalnih terapeutika koji ciljaju senzibilizirane efektorske stanice na temelju monoklonskih antitijela (mAbs) specifičnih za ljudski alergen imunoglobulina E (IgE).
Kako nastaje alergijska reakcija?
Alergijske reakcije uglavnom pokreću mastociti (MC). Tijekom faze efektora alergije, mastociti se aktiviraju umrežavanjem između alergenskih antigena i alergen-specifičnog imunoglobulina (Ig)E, koji se veže na IgE receptor (FcϵRI) na MC. Aktivirani MC potiču simptome alergije degranulacijom i otpuštanjem prethodno formiranih medijatora.
Prethodno pripremljeni medijatori kao što su vazoaktivni amini, citokin faktor nekroze tumora (TNF)-alfa i proteaze pohranjeni su u citoplazmatskim granulama MC. Zanimljivo je da MC također sintetiziraju dodatne citokine i de novo lipidne medijatore za održavanje alergijskih simptoma. Stoga bi se mogli razviti novi tretmani za alergiju na hranu koji ciljaju aktivnost MC tijekom faze efektora alergije.
Na temelju mišjeg modela alergijskog peritonitisa i modela pasivne kožne anafilaksije, inhibitorni receptori MC, kao što je lektin sličan imunoglobulinu (Siglec)-8 i CD300a koji veže sijaličnu kiselinu, ublažavaju alergijsku upalu i degranulaciju MC.
Modeli za identifikaciju terapijskih ciljeva za inhibiciju alergijskih reakcija na hranu
Antigen-specifična, IgE-posredovana MC aktivacija inhibirana je in vitro nanočesticama koje su istovremeno prezentirale antigen i Siglec-8 ligande. Osim toga, također bi mogao suzbiti anafilaksiju u modelima transgenih miševa Siglec-8. Iako je nekoliko studija utvrdilo učinak inhibicije MC-a osjetljivih na alergen iz hrane, ovalbumin iz jaja (OVA), istraživači još nisu utvrdili utječe li ciljanje na CD300a ili Siglec-8 in vitro na aktivaciju MC-a kao odgovor na kikiriki.
Razvijeno je nekoliko in vitro modela efektorske faze alergije na temelju pročišćenih ljudskih IgE protutijela. Ovi modeli su pokazali da anti-humana IgE antitijela uvijek unakrsno povezuju IgE-FcεRI komplekse na MC i pokreću degranulaciju. Međutim, to nije bio slučaj za MC-e senzibilizirane na ljudske serume s anti-alergenom IgE na hranu. U ovom slučaju, degranulacija se nije uvijek dogodila u prisutnosti specifičnih alergena iz hrane.
Oko 30% pacijenata s alergijama na hranu alergično je na više od jedne hrane. Stoga se modeli koji su koristili ljudsku plazmu za senzibilizaciju MC-a suočavaju s problemima ponovljivosti zbog varijabilnosti u razinama IgE i specifičnosti IgE na višestruke alergene. Stoga su potrebni alternativni in vitro modeli degranulacije MC izazvane alergenom iz hrane kako bi se odredili inhibitorni receptori MC i procijenio učinak potencijalnih terapeutika koji mogu ciljati na te inhibitorne receptore.
Razvoj potencijalnih terapeutika za alergiju na kikiriki
Razvijen je novi in vitro sustav za oponašanje efektorske faze alergije na kikiriki upotrebom prirodnih ljudskih IgE monoklonskih protutijela (mAbs) specifičnih za kikiriki za senzibiliziranje uspostavljene efektorske stanične linije.
Dva nova humana IgE mAb specifična za kikiriki stvorena su pomoću tehnika ljudskog hibridoma korištenih za senzibiliziranje SX-38 stanica štakorske bazofilne leukemije (RBL) koje eksprimiraju ljudski IgE receptor (FcϵRI). Ova ljudska IgE mAb specifična za kikiriki mogla bi se izravno umrežiti s klinički relevantnim alergenom iz hrane kikiriki, reproducibilno uzrokujući aktivaciju i degranulaciju alergijskih efektorskih stanica.
Nakon stimulacije kikirikijem, mjerena je proizvodnja citokina, otpuštanje beta-heksosaminidaze (markeri degranulacije) i fosforilacija proteina prijenosa signala nizvodno od FcϵRI. Opseg degranulacije također je procijenjen nakon aktivacije inhibitornih receptora CD300a i Siglec-8.
Prethodne studije sugerirale su inhibicijske površinske receptore mastocita s motivom inhibicije temeljenim na imunoreceptorskom tirozinu (ITIM) kao moguće farmaceutske ciljeve koji mogu inhibirati degranulaciju i aktivaciju MC-a kod alergije na hranu. Ovdje su znanstvenici ispitivali učinak monoklonskih antitijela specifičnih za CD300a i Siglec-8 receptore na alergijske efektorske stanice senzibilizirane s IgE specifičnim za kikiriki.
Rezultati povezani sa Siglec-8 poduprli su dokaz koncepta povezan s promatranjem in vitro sustava koji je otkrio inhibitore degranulacije MC. Konkretno, utvrđeno je da obitelj CD300 receptora predstavlja potencijalnu terapeutsku metu za blokiranje aktivacije i degranulacije alergijskih efektorskih stanica specifičnih za kikiriki.
Temeljni mehanizam inhibicije MC-a posredovane Siglecom-8 povezan je s izravnim interakcijama između Sigleca-8 i signalnih molekula nizvodno od FcϵRI.
U budućnosti, znanstvenici mogu koristiti ovaj in vitro model kako bi utvrdili jesu li fosfataze povezane s CD300a i Siglec-8 signalizacijom u RBL-SX-38 efektorskoj staničnoj liniji. Glavna prednost novog modela je što omogućuje izravno otkrivanje potencijalnih terapeutika nakon aktivacije efektorskih stanica eliminirajući varijable koje se javljaju pri korištenju ljudske plazme za senzibilizaciju. Osim toga, ovaj sustav uklanja irelevantne IgE, multiklonske alergen-specifične IgE i druge irelevantne potklase antitijela, što je prednost jer omogućuje brzo traženje potencijalnih kandidata za inhibiciju efektorskih stanica kod alergije na hranu.
Referenca:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full