Jaunas zemesriekstiem specifiskas cilvēka monoklonālās IgE antivielas varētu pavērt jaunus terapeitiskus mērķus zemesriekstu alerģijām

Jaunas zemesriekstiem specifiskas cilvēka monoklonālās IgE antivielas varētu pavērt jaunus terapeitiskus mērķus zemesriekstu alerģijām

Tiek lēsts, ka aptuveni 10% ASV iedzīvotāju cieš no zemesriekstu alerģijas, kas ir neatliekama medicīniskā palīdzība, ko var ārstēt, bet nevar izārstēt. Salīdzinot ar cilvēkiem bez alerģijām, šiem cilvēkiem ir lielāks anafilakses risks. Tāpēc ir jāizstrādā jaunas terapijas zemesriekstu un citu pārtikas alerģiju ārstēšanai. Nesens Imunoloģijas robežas Žurnāla pētījumā, ko veica pētnieki no Ziemeļkarolīnas universitātes Chapel Hill un Vanderbilt universitātē, tika izstrādāta in vitro sistēma, lai noteiktu potenciālos terapeitiskos līdzekļus, kas vērsti uz sensibilizētām efektoršūnām, pamatojoties uz cilvēka alergēnu specifiskajām imūnglobulīna E (IgE) monoklonālajām antivielām (mAb).

Pētījums: Jaunas zemesriekstu specifiskās monoklonālās cilvēka IgE antivielas ļauj pārbaudīt efektorfāzes inhibitorus pārtikas alerģiju gadījumā. Fotoattēlu kredīts: Albina Gavriloviča / Shutterstock

Kā rodas alerģiska reakcija?

Alerģiskas reakcijas galvenokārt izraisa tuklo šūnas (MC). Alerģijas efektora fāzes laikā tuklo šūnas tiek aktivizētas, sasaistot alergēnu antigēnus un alergēnu specifisko imūnglobulīnu (Ig) E, kas saistās ar IgE receptoru (FcϵRI) uz MC. Aktivizētie MC veicina alerģiskus simptomus, degranulējot un atbrīvojot iepriekš izveidotos mediatorus.

Iepriekš izveidotie mediatori, piemēram, vazoaktīvie amīni, citokīnu audzēja nekrozes faktors (TNF)-alfa un proteāzes, tiek uzglabāti MC citoplazmas granulās. Interesanti, ka MC arī sintezē papildu citokīnus un de novo lipīdu mediatorus, lai uzturētu alerģiskus simptomus. Tāpēc varētu izstrādāt jaunas pārtikas alerģijas ārstēšanas metodes, kas vērstas uz MC aktivitāti alerģijas efektora fāzē.

Pamatojoties uz alerģiskā peritonīta peles modeli un pasīvās ādas anafilakses modeļiem, MC inhibējošie receptori, piemēram, sialskābi saistošais imūnglobulīnam līdzīgais lektīns (Siglec)-8 un CD300a, mazina alerģisku iekaisumu un MC degranulāciju.

Modeļi terapeitisko mērķu noteikšanai, lai kavētu pārtikas alerģiskas reakcijas

Antigēnu specifisku, IgE mediētu MC aktivāciju in vitro inhibēja nanodaļiņas, kas vienlaikus prezentēja antigēnu un Siglec-8 ligandus. Turklāt tas varētu arī nomākt anafilaksi Siglec-8 transgēno peles modeļos. Lai gan daži pētījumi ir noteikuši pret pārtikas alergēnu, olu ovalbumīnu (OVA) jutīgu MC inhibēšanas efektu, pētnieki vēl nav noteikuši, vai mērķauditorijas atlase CD300a vai Siglec-8 ietekmē in vitro MC aktivāciju, reaģējot uz zemesriekstu.

Ir izstrādāti vairāki alerģijas efektora fāzes in vitro modeļi, kuru pamatā ir attīrītas cilvēka IgE antivielas. Šie modeļi parādīja, ka anti-cilvēka IgE antivielas vienmēr saistīja IgE-FcεRI kompleksus MC un izraisīja degranulāciju. Tomēr tas neattiecās uz MC, kas bija jutīgi pret cilvēka serumiem ar anti-pārtikas alergēnu IgE. Šajā gadījumā degranulācija ne vienmēr notika konkrētu pārtikas alergēnu klātbūtnē.

Apmēram 30% pacientu ar pārtikas alerģijām ir alerģija pret vairāk nekā vienu pārtiku. Tāpēc modeļi, kas izmantoja cilvēka plazmu, lai sensibilizētu MC, saskaras ar reproducējamības problēmām IgE līmeņa mainīguma un IgE specifiskuma pret vairākiem alergēniem dēļ. Tāpēc ir nepieciešami alternatīvi pārtikas alergēnu izraisītas MC degranulācijas in vitro modeļi, lai noteiktu MC inhibējošos receptorus un novērtētu iespējamo terapeitisko līdzekļu iedarbību, kas var mērķēt uz šiem inhibējošiem receptoriem.

Potenciālu zemesriekstu alerģijas terapijas līdzekļu izstrāde

Tika izstrādāta jauna in vitro sistēma, lai atdarinātu zemesriekstu alerģijas efektora fāzi, izmantojot dabā sastopamas zemesriekstiem specifiskas cilvēka IgE monoklonālās antivielas (mAb), lai sensibilizētu izveidoto efektora šūnu līniju.

Divi jauni cilvēka zemesriekstiem specifiski IgE mAb tika izveidoti, izmantojot cilvēka hibridomas metodes, ko izmantoja, lai sensibilizētu žurku bazofilās leikēmijas (RBL) SX-38 šūnas, kas ekspresē cilvēka IgE receptoru (FcϵRI). Šie zemesriekstiem specifiskie cilvēka IgE mAb var būt tieši šķērssaistīti ar klīniski nozīmīgu pārtikas alergēnu zemesriekstu, atkārtoti izraisot alerģisko efektoršūnu aktivāciju un degranulāciju.

Pēc stimulācijas ar zemesriekstiem tika izmērīta citokīnu ražošana, beta-heksosaminidāzes izdalīšanās (degranulācijas marķieri) un signāla transdukcijas proteīnu fosforilēšanās lejpus FcϵRI. Degranulācijas apjoms tika novērtēts arī pēc inhibējošo receptoru CD300a un Siglec-8 aktivācijas.

Iepriekšējie pētījumi ir ierosinājuši inhibējošus tuklo šūnu virsmas receptorus ar imūnreceptoru tirozīna bāzes inhibīcijas motīvu (ITIM) kā iespējamos farmaceitiskos mērķus, kas var kavēt degranulāciju un MC aktivāciju pārtikas alerģiju gadījumā. Šeit zinātnieki pētīja CD300a un Siglec-8 receptoriem specifisko monoklonālo antivielu ietekmi uz alerģiskām efektoršūnām, kas sensibilizētas ar zemesriekstu specifisko IgE.

Ar Siglec-8 saistītie rezultāti apstiprināja koncepcijas pierādījumu, kas saistīts ar in vitro sistēmas novērošanu, kas atklāja MC degranulācijas inhibitorus. Jo īpaši tika konstatēts, ka CD300 receptoru saime ir potenciāls terapeitiskais mērķis, lai bloķētu zemesriekstu specifisko alerģisko efektoršūnu aktivāciju un degranulāciju.

Siglec-8 mediētās MC inhibīcijas pamatā esošais mehānisms ir saistīts ar tiešu mijiedarbību starp Siglec-8 un signalizācijas molekulām lejpus FcϵRI.

Nākotnē zinātnieki var izmantot šo in vitro modeli, lai noteiktu, vai fosfatāzes ir saistītas ar CD300a un Siglec-8 signalizāciju RBL-SX-38 efektora šūnu līnijā. Jaunā modeļa galvenā priekšrocība ir tā, ka tas ļauj tieši noteikt iespējamos terapeitiskos līdzekļus pēc efektoršūnu aktivācijas, novēršot mainīgos lielumus, kas rodas, lietojot cilvēka plazmu sensibilizācijai. Turklāt šī sistēma noņem neatbilstošu IgE, multiklonālo alergēnu specifisko IgE un citas neatbilstošās antivielu apakšklases, kas ir izdevīgi, jo ļauj ātri pārbaudīt potenciālos efektoršūnu inhibīcijas kandidātus pārtikas alerģiju gadījumā.

Atsauce:

• Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full