Suche
Mein Konto
Nieuwe pinda-specifieke menselijke monoklonale IgE-antilichamen zouden nieuwe therapeutische doelen voor pinda-allergieën kunnen openen
Er wordt geschat dat ongeveer 10% van de Amerikaanse bevolking lijdt aan een pinda-allergie, een medisch noodgeval dat kan worden behandeld maar niet kan worden genezen. Vergeleken met mensen zonder allergieën lopen deze mensen een groter risico op anafylaxie. Daarom is er behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor de behandeling van pinda- en andere voedselallergieën. Een recente studie in een tijdschrift Frontiers in Immunology, uitgevoerd door onderzoekers van de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill en Vanderbilt University, ontwikkelde een in vitro systeem om potentiële therapieën te bepalen die gericht zijn op gesensibiliseerde effectorcellen op basis van menselijke, allergeenspecifieke monoklonale immunoglobuline E (IgE) antilichamen (mAbs). Studie: ...
Nieuwe pinda-specifieke menselijke monoklonale IgE-antilichamen zouden nieuwe therapeutische doelen voor pinda-allergieën kunnen openen
Er wordt geschat dat ongeveer 10% van de Amerikaanse bevolking lijdt aan een pinda-allergie, een medisch noodgeval dat kan worden behandeld maar niet kan worden genezen. Vergeleken met mensen zonder allergieën lopen deze mensen een groter risico op anafylaxie. Daarom is er behoefte aan de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor de behandeling van pinda- en andere voedselallergieën. Een recente Grenzen in de immunologie Een tijdschriftstudie uitgevoerd door onderzoekers van de Universiteit van North Carolina in Chapel Hill en Vanderbilt University ontwikkelde een in vitro systeem om potentiële therapieën te bepalen die zich richten op gesensibiliseerde effectorcellen op basis van menselijke allergeenspecifieke immunoglobuline E (IgE) monoklonale antilichamen (mAbs).
Hoe ontstaat een allergische reactie?
Allergische reacties worden voornamelijk veroorzaakt door mestcellen (MC's). Tijdens de allergie-effectorfase worden mestcellen geactiveerd door de verknoping tussen allergene antigenen en allergeenspecifiek immunoglobuline (Ig)E, dat zich bindt aan de IgE-receptor (FcϵRI) op MC's. De geactiveerde MC's bevorderen allergische symptomen door eerder gevormde mediatoren te degranuleren en vrij te geven.
Voorgevormde mediatoren zoals vasoactieve aminen, de cytokine tumornecrosefactor (TNF)-alfa en proteasen worden opgeslagen in MC-cytoplasmatische korrels. Interessant is dat MC's ook extra cytokines en de novo lipidenmediatoren synthetiseren om allergische symptomen in stand te houden. Daarom zouden nieuwe behandelingen voor voedselallergie kunnen worden ontwikkeld die zich richten op MC-activiteit tijdens de allergie-effectorfase.
Gebaseerd op een muismodel van allergische peritonitis en passieve cutane anafylaxiemodellen, verminderen MC-remmende receptoren, zoals siaalzuurbindend immunoglobuline-achtig lectine (Siglec) -8 en CD300a, allergische ontstekingen en MC-degranulatie.
Modellen voor het identificeren van therapeutische doelen om voedselallergische reacties te remmen
Antigeenspecifieke, IgE-gemedieerde MC-activatie werd in vitro geremd door nanodeeltjes die tegelijkertijd antigeen- en Siglec-8-liganden presenteerden. Bovendien zou het ook anafylaxie kunnen onderdrukken in Siglec-8 transgene muismodellen. Hoewel weinig onderzoeken het effect hebben bepaald van het remmen van MC's die gevoelig zijn voor het voedselallergeen ei-ovalbumine (OVA), hebben onderzoekers nog niet vastgesteld of het richten op CD300a of Siglec-8 de in vitro MC-activering als reactie op pinda beïnvloedt.
Er zijn verschillende in vitro modellen van de allergie-effectorfase ontwikkeld op basis van gezuiverde menselijke IgE-antilichamen. Deze modellen toonden aan dat anti-menselijke IgE-antilichamen altijd IgE-FcεRI-complexen op het MC verknoopten en degranulatie teweegbrachten. Dit was echter niet het geval voor MC's die gevoelig waren voor menselijke sera met anti-voedselallergeen IgE. In dit geval trad degranulatie niet altijd op in aanwezigheid van specifieke voedselallergenen.
Ongeveer 30% van de patiënten met voedselallergieën is allergisch voor meer dan één voedingsmiddel. Daarom worden modellen die menselijk plasma gebruiken om MC's te sensibiliseren geconfronteerd met reproduceerbaarheidsproblemen als gevolg van de variabiliteit in IgE-niveaus en IgE-specificiteit voor meerdere allergenen. Daarom zijn alternatieve in vitro modellen van door voedselallergeen geïnduceerde MC-degranulatie nodig om MC-remmende receptoren te bepalen en het effect te evalueren van potentiële therapieën die zich op deze remmende receptoren kunnen richten.
Ontwikkeling van potentiële therapieën voor pinda-allergie
Er werd een nieuw in vitro systeem ontwikkeld om de effectorfase van pinda-allergie na te bootsen door gebruik te maken van natuurlijk voorkomende pinda-specifieke menselijke IgE monoklonale antilichamen (mAbs) om een bestaande effectorcellijn te sensibiliseren.
Er werden twee nieuwe menselijke pinda-specifieke IgE-mAb's gegenereerd met behulp van menselijke hybridomatechnieken die werden gebruikt om basofiele leukemie (RBL) SX-38-cellen van ratten te sensibiliseren die de menselijke IgE-receptor (FcϵRI) tot expressie brengen. Deze pinda-specifieke menselijke IgE-mAbs zouden direct kunnen worden verknoopt met het klinisch relevante voedselallergeen pinda, waardoor op reproduceerbare wijze activering en degranulatie van allergische effectorcellen wordt veroorzaakt.
Na stimulatie met pinda's werden cytokineproductie, beta-hexosaminidase-afgifte (degranulatiemarkers) en fosforylatie van signaaltransductie-eiwitten stroomafwaarts van FcϵRI gemeten. De mate van degranulatie werd ook geschat na activering van de remmende receptoren CD300a en Siglec-8.
Eerdere studies hebben remmende mestceloppervlaktereceptoren met een op immunoreceptortyrosine gebaseerd remmingsmotief (ITIM) voorgesteld als mogelijke farmaceutische doelwitten die degranulatie en MC-activering bij voedselallergie kunnen remmen. Hier onderzochten wetenschappers het effect van monoklonale antilichamen die specifiek zijn voor CD300a- en Siglec-8-receptoren op allergische effectorcellen die gesensibiliseerd zijn met pinda-specifiek IgE.
De resultaten geassocieerd met Siglec-8 ondersteunden het proof-of-concept geassocieerd met de observatie van een in vitro systeem dat remmers van MC-degranulatie ontdekte. In het bijzonder bleek de CD300-receptorfamilie een potentieel therapeutisch doelwit te vertegenwoordigen voor het blokkeren van de activering en degranulatie van pinda-specifieke allergische effectorcellen.
Het onderliggende mechanisme van Siglec-8-gemedieerde remming van MC is in verband gebracht met directe interacties tussen Siglec-8 en signaalmoleculen stroomafwaarts van FcϵRI.
In de toekomst kunnen wetenschappers dit in vitro model gebruiken om te bepalen of fosfatasen gekoppeld zijn aan CD300a- en Siglec-8-signalering in de RBL-SX-38-effectorcellijn. Het belangrijkste voordeel van het nieuwe model is dat het directe detectie van potentiële therapieën mogelijk maakt na activatie van effectorcellen door variabelen te elimineren die voorkomen bij het gebruik van menselijk plasma voor sensibilisatie. Bovendien verwijdert dit systeem irrelevante IgE, multiklonaal allergeenspecifiek IgE en andere irrelevante subklassen van antilichamen, wat voordelig is omdat het snelle screening mogelijk maakt voor potentiële kandidaten voor effectorcelremming bij voedselallergie.
Referentie:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full