Suche
Mein Konto
Nye peanøttspesifikke humane monoklonale IgE-antistoffer kan åpne for nye terapeutiske mål for peanøttallergier
Det er anslått at omtrent 10 % av den amerikanske befolkningen lider av peanøttallergi, en medisinsk nødsituasjon som kan behandles, men ikke kureres. Sammenlignet med personer uten allergi, har disse personene høyere risiko for anafylaksi. Derfor er det behov for å utvikle nye terapier for å behandle peanøtt- og andre matallergier. En nylig Frontiers in Immunology journalstudie utført av forskere ved University of North Carolina ved Chapel Hill og Vanderbilt University utviklet et in vitro-system for å bestemme potensielle terapeutiske midler rettet mot sensibiliserte effektorceller basert på humane, allergenspesifikke monoklonale immunoglobulin E (IgE) antistoffer (mAbs). Studie:...
Nye peanøttspesifikke humane monoklonale IgE-antistoffer kan åpne for nye terapeutiske mål for peanøttallergier
Det er anslått at omtrent 10 % av den amerikanske befolkningen lider av peanøttallergi, en medisinsk nødsituasjon som kan behandles, men ikke kureres. Sammenlignet med personer uten allergi, har disse personene høyere risiko for anafylaksi. Derfor er det behov for å utvikle nye terapier for å behandle peanøtt- og andre matallergier. En fersk en Grenser i immunologi En journalstudie utført av forskere ved University of North Carolina ved Chapel Hill og Vanderbilt University utviklet et in vitro-system for å bestemme potensielle terapeutiske midler rettet mot sensibiliserte effektorceller basert på humane allergenspesifikke immunoglobulin E (IgE) monoklonale antistoffer (mAbs).
Hvordan oppstår en allergisk reaksjon?
Allergiske reaksjoner utløses hovedsakelig av mastceller (MC). Under allergieffektorfasen aktiveres mastceller av kryssbindingen mellom allergene antigener og allergenspesifikke immunglobulin (Ig)E, som binder seg til IgE-reseptoren (FcϵRI) på MC-er. De aktiverte MC-ene fremmer allergiske symptomer ved å degranulere og frigjøre tidligere dannede mediatorer.
Predannede mediatorer som vasoaktive aminer, cytokintumornekrosefaktoren (TNF)-alfa og proteaser lagres i MC cytoplasmatiske granuler. Interessant nok syntetiserer MC-er også ytterligere cytokiner og de novo lipidmediatorer for å opprettholde allergiske symptomer. Derfor kan nye behandlinger for matallergi utvikles som retter seg mot MC-aktivitet under allergieffektorfasen.
Basert på en musemodell av allergisk peritonitt og passiv kutan anafylaksi-modeller, demper MC-hemmende reseptorer, som sialinsyrebindende immunoglobulinlignende lektin (Siglec)-8 og CD300a, allergisk betennelse og MC-degranulering.
Modeller for å identifisere terapeutiske mål for å hemme matallergiske reaksjoner
Antigenspesifikk, IgE-mediert MC-aktivering ble hemmet in vitro av nanopartikler som samtidig presenterte antigen og Siglec-8-ligander. I tillegg kan det også undertrykke anafylaksi i Siglec-8 transgene musemodeller. Selv om få studier har bestemt effekten av å hemme MC-er som er følsomme for matallergenet, egg ovalbumin (OVA), har forskere ennå ikke bestemt om målretting mot CD300a eller Siglec-8 påvirker in vitro MC-aktivering som respons på peanøtt.
Flere in vitro-modeller av allergieffektorfasen er utviklet basert på rensede humane IgE-antistoffer. Disse modellene viste at anti-humane IgE-antistoffer alltid kryssbundet IgE-FcεRI-komplekser på MC og utløste degranulering. Dette var imidlertid ikke tilfelle for MC-er sensibilisert for humane sera med anti-matallergen IgE. I dette tilfellet skjedde ikke alltid degranulering i nærvær av spesifikke matallergener.
Omtrent 30 % av pasienter med matallergi er allergiske mot mer enn én matvare. Derfor møter modeller som brukte humant plasma for å sensibilisere MC-er reproduserbarhetsproblemer på grunn av variasjon i IgE-nivåer og IgE-spesifisitet for flere allergener. Derfor er alternative in vitro-modeller av matallergenindusert MC-degranulering nødvendig for å bestemme MC-hemmende reseptorer og evaluere effekten av potensielle terapeutika som kan målrette mot disse hemmende reseptorene.
Utvikling av potensielle medisiner for peanøttallergi
Et nytt in vitro-system ble utviklet for å etterligne effektorfasen av peanøttallergi ved å bruke naturlig forekommende peanøttspesifikke humane IgE monoklonale antistoffer (mAbs) for å sensibilisere en etablert effektorcellelinje.
To nye humane peanøttspesifikke IgE-mAbs ble generert ved bruk av humane hybridomteknikker brukt til å sensibilisere rotte basofil leukemi (RBL) SX-38-celler som uttrykker den humane IgE-reseptoren (FcϵRI). Disse peanøttspesifikke humane IgE-mAbs kan være direkte kryssbundet til den klinisk relevante matallergen-peanøtten, noe som reproduserbart forårsaker aktivering og degranulering av allergiske effektorceller.
Etter stimulering med peanøtter ble cytokinproduksjon, beta-heksosaminidasefrigjøring (degranuleringsmarkører) og fosforylering av signaltransduksjonsproteiner nedstrøms for FcϵRI målt. Omfanget av degranulering ble også estimert etter aktivering av de hemmende reseptorene CD300a og Siglec-8.
Tidligere studier har foreslått hemmende mastcelleoverflatereseptorer med et immunoreseptortyrosinbasert inhiberingsmotiv (ITIM) som mulige farmasøytiske mål som kan hemme degranulering og MC-aktivering ved matallergi. Her undersøkte forskere effekten av monoklonale antistoffer spesifikke for CD300a- og Siglec-8-reseptorer på allergiske effektorceller sensibilisert med peanøttspesifikk IgE.
Resultatene assosiert med Siglec-8 støttet proof of concept assosiert med observasjonen av et in vitro-system som oppdaget hemmere av MC-degranulering. Spesielt ble CD300-reseptorfamilien funnet å representere et potensielt terapeutisk mål for blokkering av aktivering og degranulering av peanøttspesifikke allergiske effektorceller.
Den underliggende mekanismen for Siglec-8-mediert hemming av MC har vært knyttet til direkte interaksjoner mellom Siglec-8 og signalmolekyler nedstrøms for FcϵRI.
I fremtiden kan forskere bruke denne in vitro-modellen for å bestemme om fosfataser er knyttet til CD300a og Siglec-8-signalering i RBL-SX-38 effektorcellelinjen. Hovedfordelen med den nye modellen er at den tillater direkte deteksjon av potensielle terapeutiske midler ved aktivering av effektorceller ved å eliminere variabler som oppstår ved bruk av humant plasma for sensibilisering. I tillegg fjerner dette systemet irrelevant IgE, multiklonalt allergenspesifikk IgE og andre irrelevante antistoffunderklasser, noe som er fordelaktig ettersom det tillater rask screening for potensielle kandidater for effektorcellehemming ved matallergi.
Referanse:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full