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Novos anticorpos IgE monoclonais humanos específicos para amendoim podem abrir novos alvos terapêuticos para alergias ao amendoim
Estima-se que aproximadamente 10% da população dos EUA sofra de alergia ao amendoim, uma emergência médica que pode ser tratada, mas não curada. Em comparação com pessoas sem alergias, estas pessoas correm maior risco de anafilaxia. Portanto, há necessidade de desenvolver novas terapias para tratar alergias ao amendoim e outras alergias alimentares. Um estudo recente da revista Frontiers in Immunology conduzido por pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e da Universidade Vanderbilt desenvolveu um sistema in vitro para determinar terapias potenciais visando células efetoras sensibilizadas com base em anticorpos humanos de imunoglobulina E (IgE) monoclonal específica para alérgenos (mAbs). Estudar: ...
Novos anticorpos IgE monoclonais humanos específicos para amendoim podem abrir novos alvos terapêuticos para alergias ao amendoim
Estima-se que aproximadamente 10% da população dos EUA sofra de alergia ao amendoim, uma emergência médica que pode ser tratada, mas não curada. Em comparação com pessoas sem alergias, estas pessoas correm maior risco de anafilaxia. Portanto, há necessidade de desenvolver novas terapias para tratar alergias ao amendoim e outras alergias alimentares. Um recente Fronteiras em imunologia Um estudo de revista conduzido por pesquisadores da Universidade da Carolina do Norte em Chapel Hill e da Universidade Vanderbilt desenvolveu um sistema in vitro para determinar possíveis terapêuticas direcionadas a células efetoras sensibilizadas com base em anticorpos monoclonais (mAbs) de imunoglobulina E (IgE) específicos de alérgenos humanos.
Como ocorre uma reação alérgica?
As reações alérgicas são desencadeadas principalmente por mastócitos (MCs). Durante a fase efetora da alergia, os mastócitos são ativados pela ligação cruzada entre os antígenos alergênicos e a imunoglobulina específica do alérgeno (Ig)E, que se liga ao receptor de IgE (FcϵRI) nos MCs. Os MCs ativados promovem sintomas alérgicos ao desgranular e liberar mediadores previamente formados.
Mediadores pré-formados, como aminas vasoativas, fator de necrose tumoral de citocinas (TNF)-alfa e proteases, são armazenados em grânulos citoplasmáticos de MC. Curiosamente, os MCs também sintetizam citocinas adicionais e mediadores lipídicos de novo para manter os sintomas alérgicos. Portanto, novos tratamentos para alergia alimentar poderiam ser desenvolvidos visando a atividade do MC durante a fase efetora da alergia.
Com base em um modelo de peritonite alérgica em camundongos e modelos de anafilaxia cutânea passiva, os receptores inibitórios de MC, como a lectina semelhante à imunoglobulina de ligação ao ácido siálico (Siglec) -8 e CD300a, atenuam a inflamação alérgica e a degranulação de MC.
Modelos para identificação de alvos terapêuticos para inibir reações alérgicas alimentares
A ativação de MC mediada por IgE específica para antígeno foi inibida in vitro por nanopartículas que apresentavam simultaneamente antígeno e ligantes Siglec-8. Além disso, também poderia suprimir a anafilaxia em modelos de camundongos transgênicos Siglec-8. Embora poucos estudos tenham determinado o efeito da inibição de MCs sensíveis ao alérgeno alimentar, ovalbumina de ovo (OVA), os pesquisadores ainda não determinaram se o direcionamento de CD300a ou Siglec-8 afeta a ativação in vitro de MC em resposta ao amendoim.
Vários modelos in vitro da fase efetora da alergia foram desenvolvidos com base em anticorpos IgE humanos purificados. Estes modelos mostraram que os anticorpos IgE anti-humanos sempre reticulavam os complexos IgE-FcεRI no MC e desencadeavam a desgranulação. No entanto, este não foi o caso dos MCs sensibilizados a soros humanos com IgE anti-alérgeno alimentar. Neste caso, a desgranulação nem sempre ocorreu na presença de alérgenos alimentares específicos.
Cerca de 30% dos pacientes com alergia alimentar são alérgicos a mais de um alimento. Portanto, os modelos que utilizaram plasma humano para sensibilizar MCs enfrentam problemas de reprodutibilidade devido à variabilidade nos níveis de IgE e na especificidade da IgE para múltiplos alérgenos. Portanto, modelos alternativos in vitro de desgranulação de MC induzida por alérgenos alimentares são necessários para determinar os receptores inibitórios de MC e avaliar o efeito de potenciais terapêuticas que podem atingir esses receptores inibitórios.
Desenvolvimento de potenciais terapêuticas para alergia ao amendoim
Um novo sistema in vitro foi desenvolvido para imitar a fase efetora da alergia ao amendoim, usando anticorpos monoclonais IgE humanos específicos do amendoim (mAbs) de ocorrência natural para sensibilizar uma linha celular efetora estabelecida.
Dois novos mAbs IgE específicos para amendoim humano foram gerados usando técnicas de hibridoma humano usadas para sensibilizar células SX-38 de leucemia basofílica de rato (RBL) que expressam o receptor de IgE humana (FcϵRI). Estes mAbs IgE humanos específicos para amendoim podem ser diretamente reticulados ao alérgeno alimentar clinicamente relevante amendoim, causando reprodutivelmente a ativação e desgranulação de células efetoras alérgicas.
Após estimulação com amendoim, foram medidas a produção de citocinas, a liberação de beta-hexosaminidase (marcadores de desgranulação) e a fosforilação de proteínas de transdução de sinal a jusante de FcϵRI. A extensão da desgranulação também foi estimada após ativação dos receptores inibitórios CD300a e Siglec-8.
Estudos anteriores sugeriram receptores inibitórios de superfície de mastócitos com um motivo de inibição imunorreceptor baseado em tirosina (ITIM) como possíveis alvos farmacêuticos que podem inibir a desgranulação e a ativação de MC na alergia alimentar. Aqui, os cientistas examinaram o efeito de anticorpos monoclonais específicos para os receptores CD300a e Siglec-8 em células efetoras alérgicas sensibilizadas com IgE específica para amendoim.
Os resultados associados ao Siglec-8 apoiaram a prova de conceito associada à observação de um sistema in vitro que descobriu inibidores da degranulação de MC. Em particular, descobriu-se que a família de receptores CD300 representa um potencial alvo terapêutico para bloquear a activação e desgranulação de células efectoras alérgicas específicas do amendoim.
O mecanismo subjacente da inibição de MC mediada por Siglec-8 tem sido ligado a interações diretas entre Siglec-8 e moléculas de sinalização a jusante de FcϵRI.
No futuro, os cientistas poderão usar este modelo in vitro para determinar se as fosfatases estão ligadas à sinalização CD300a e Siglec-8 na linha celular efetora RBL-SX-38. A principal vantagem do novo modelo é que ele permite a detecção direta de potenciais agentes terapêuticos após a ativação das células efetoras, eliminando variáveis encontradas ao usar plasma humano para sensibilização. Além disso, este sistema remove IgE irrelevante, IgE multiclonal específica para alérgenos e outras subclasses de anticorpos irrelevantes, o que é vantajoso, pois permite a triagem rápida de potenciais candidatos à inibição de células efetoras na alergia alimentar.
Referência:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full