Suche
Mein Konto
Noi anticorpi IgE monoclonali umani specifici arahidelor ar putea deschide noi ținte terapeutice pentru alergiile la arahide
Se estimează că aproximativ 10% din populația SUA suferă de alergie la arahide, o urgență medicală care poate fi tratată, dar nu vindecată. În comparație cu persoanele fără alergii, acești oameni prezintă un risc mai mare de anafilaxie. Prin urmare, este nevoie de a dezvolta noi terapii pentru a trata alergiile la arahide și alte alimente. Un studiu recent al jurnalului Frontiers in Immunology, realizat de cercetătorii de la Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill și la Universitatea Vanderbilt, a dezvoltat un sistem in vitro pentru a determina potențialele terapeutice care vizează celulele efectoare sensibilizate pe baza anticorpilor imunoglobulinei E (IgE) monoclonali umani, specifici alergenului (mAbs). Studiu:...
Noi anticorpi IgE monoclonali umani specifici arahidelor ar putea deschide noi ținte terapeutice pentru alergiile la arahide
Se estimează că aproximativ 10% din populația SUA suferă de alergie la arahide, o urgență medicală care poate fi tratată, dar nu vindecată. În comparație cu persoanele fără alergii, acești oameni prezintă un risc mai mare de anafilaxie. Prin urmare, este nevoie de a dezvolta noi terapii pentru a trata alergiile la arahide și alte alimente. Una recentă Frontiere în imunologie Un studiu de jurnal realizat de cercetătorii de la Universitatea din Carolina de Nord la Chapel Hill și la Universitatea Vanderbilt a dezvoltat un sistem in vitro pentru a determina potențialele terapeutice care vizează celulele efectoare sensibilizate pe baza anticorpilor monoclonali (mAbs) de imunoglobulină E (IgE) specifici alergenului uman.
Cum apare o reacție alergică?
Reacțiile alergice sunt declanșate în principal de mastocite (MC). În timpul fazei de efect al alergiei, mastocitele sunt activate prin legarea încrucișată dintre antigenele alergene și imunoglobulina (Ig)E specifică alergenului, care se leagă de receptorul IgE (FcϵRI) de pe MC. MC-urile activate promovează simptomele alergice prin degranularea și eliberarea mediatorilor formați anterior.
Mediatorii preformați, cum ar fi aminele vasoactive, factorul de necroză tumorală citokină (TNF)-alfa și proteazele sunt stocați în granule citoplasmatice MC. Interesant este că MC sintetizează și citokine suplimentare și mediatori lipidici de novo pentru a menține simptomele alergice. Prin urmare, ar putea fi dezvoltate noi tratamente pentru alergia alimentară care să vizeze activitatea MC în timpul fazei efectoare a alergiei.
Pe baza unui model de șoarece de peritonită alergică și modele de anafilaxie cutanată pasivă, receptorii inhibitori MC, cum ar fi lectina asemănătoare imunoglobulinei de legare a acidului sialic (Siglec)-8 și CD300a, atenuează inflamația alergică și degranularea MC.
Modele pentru identificarea țintelor terapeutice pentru inhibarea reacțiilor alergice la alimente
Activarea MC mediată de IgE specifică antigenului a fost inhibată in vitro de nanoparticule care au prezentat simultan antigen și liganzi Siglec-8. În plus, ar putea suprima, de asemenea, anafilaxia în modelele de șoareci transgenici Siglec-8. Deși puține studii au determinat efectul inhibării MC sensibile la alergenul alimentar, ovalbumina din ou (OVA), cercetătorii nu au determinat încă dacă țintirea CD300a sau Siglec-8 afectează activarea MC in vitro ca răspuns la arahide.
Au fost dezvoltate mai multe modele in vitro ale fazei efectoare a alergiei pe baza anticorpilor IgE umani purificați. Aceste modele au arătat că anticorpii anti-IgE uman au întotdeauna reticulat complexele IgE-FcεRI pe MC și au declanșat degranularea. Totuși, acesta nu a fost cazul pentru MC sensibilizați la serurile umane cu IgE anti-alergen alimentare. În acest caz, degranularea nu a avut loc întotdeauna în prezența unor alergeni alimentari specifici.
Aproximativ 30% dintre pacienții cu alergii alimentare sunt alergici la mai mult de un aliment. Prin urmare, modelele care au folosit plasmă umană pentru a sensibiliza MC se confruntă cu probleme de reproductibilitate din cauza variabilității nivelurilor de IgE și specificității IgE la mai mulți alergeni. Prin urmare, sunt necesare modele alternative in vitro de degranulare a MC indusă de alergeni alimentari pentru a determina receptorii inhibitori ai MC și pentru a evalua efectul potențialelor terapeutice care pot viza acești receptori inhibitori.
Dezvoltarea de potențiale terapeutice pentru alergia la arahide
Un nou sistem in vitro a fost dezvoltat pentru a imita faza efectoră a alergiei la arahide prin utilizarea anticorpilor monoclonali umani IgE (mAb) specifici pentru arahide care apar în mod natural pentru a sensibiliza o linie celulară efectoră stabilită.
Două noi mAb-uri IgE umane specifice arahidelor au fost generate utilizând tehnici de hibridom uman utilizate pentru a sensibiliza celulele SX-38 de leucemie bazofilă de șobolan (RBL) care exprimă receptorul IgE uman (FcϵRI). Acești anticorpi monoclonali IgE umani specifici de arahide ar putea fi legați direct cu alergenul alimentar de arahide relevant din punct de vedere clinic, determinând reproductibil activarea și degranularea celulelor efectoare alergice.
După stimularea cu arahide, au fost măsurate producția de citokine, eliberarea de beta-hexosaminidază (markeri de degranulare) și fosforilarea proteinelor de transducție a semnalului în aval de FcϵRI. Gradul degranulării a fost de asemenea estimat după activarea receptorilor inhibitori CD300a și Siglec-8.
Studiile anterioare au sugerat ca receptori inhibitori de suprafață a mastocitelor cu un motiv de inhibiție pe bază de tirozină imunoreceptor (ITIM) ca posibile ținte farmaceutice care pot inhiba degranularea și activarea MC în alergia alimentară. Aici, oamenii de știință au examinat efectul anticorpilor monoclonali specifici pentru receptorii CD300a și Siglec-8 asupra celulelor efectoare alergice sensibilizate cu IgE specifică alunei.
Rezultatele asociate cu Siglec-8 au susținut dovada conceptului asociată cu observarea unui sistem in vitro care a descoperit inhibitori ai degranulării MC. În special, familia de receptori CD300 s-a dovedit a reprezenta o țintă terapeutică potențială pentru blocarea activării și degranulării celulelor efectoare alergice specifice alunei.
Mecanismul de bază al inhibării MC mediată de Siglec-8 a fost legat de interacțiuni directe dintre Siglec-8 și moleculele de semnalizare în aval de FcϵRI.
În viitor, oamenii de știință pot folosi acest model in vitro pentru a determina dacă fosfatazele sunt legate de semnalizarea CD300a și Siglec-8 în linia celulară efectoră RBL-SX-38. Principalul avantaj al noului model este că permite detectarea directă a potențialelor terapeutice la activarea celulelor efectoare prin eliminarea variabilelor întâlnite la utilizarea plasmei umane pentru sensibilizare. În plus, acest sistem elimină IgE irelevante, IgE multiclonale specifice alergenului și alte subclase de anticorpi irelevante, ceea ce este avantajos deoarece permite screening-ul rapid pentru potențialii candidați pentru inhibarea celulelor efectoare în alergia alimentară.
Referinţă:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full