Suche
Mein Konto
Nya jordnötsspecifika humana monoklonala IgE-antikroppar kan öppna upp nya terapeutiska mål för jordnötsallergier
Det uppskattas att cirka 10 % av den amerikanska befolkningen lider av jordnötsallergi, en medicinsk nödsituation som kan behandlas men inte botas. Jämfört med personer utan allergier löper dessa personer högre risk för anafylaxi. Därför finns det ett behov av att utveckla nya terapier för att behandla jordnötter och andra födoämnesallergier. En nyligen genomförd Frontiers in Immunology-tidskriftsstudie utförd av forskare vid University of North Carolina vid Chapel Hill och Vanderbilt University utvecklade ett in vitro-system för att fastställa potentiella terapier som riktar sig mot sensibiliserade effektorceller baserat på humana, allergenspecifika monoklonala immunglobulin E (IgE) antikroppar (mAbs). Studie:...
Nya jordnötsspecifika humana monoklonala IgE-antikroppar kan öppna upp nya terapeutiska mål för jordnötsallergier
Det uppskattas att cirka 10 % av den amerikanska befolkningen lider av jordnötsallergi, en medicinsk nödsituation som kan behandlas men inte botas. Jämfört med personer utan allergier löper dessa personer högre risk för anafylaxi. Därför finns det ett behov av att utveckla nya terapier för att behandla jordnötter och andra födoämnesallergier. En nyligen Gränser i immunologi En tidskriftsstudie utförd av forskare vid University of North Carolina vid Chapel Hill och Vanderbilt University utvecklade ett in vitro-system för att fastställa potentiella terapier som riktar sig mot sensibiliserade effektorceller baserat på humant allergenspecifika immunglobulin E (IgE) monoklonala antikroppar (mAbs).
Hur uppstår en allergisk reaktion?
Allergiska reaktioner utlöses huvudsakligen av mastceller (MC). Under allergieffektorfasen aktiveras mastceller genom tvärbindningen mellan allergena antigener och allergenspecifikt immunglobulin (Ig)E, som binder till IgE-receptorn (FcϵRI) på MC. De aktiverade MC:erna främjar allergiska symtom genom att degranulera och frigöra tidigare bildade mediatorer.
Förformade mediatorer såsom vasoaktiva aminer, cytokintumörnekrosfaktorn (TNF)-alfa och proteaser lagras i MC cytoplasmatiska granuler. Intressant nog syntetiserar MC också ytterligare cytokiner och de novo lipidmediatorer för att upprätthålla allergiska symtom. Därför skulle nya behandlingar för födoämnesallergi kunna utvecklas som riktar sig mot MC-aktivitet under allergieffektorfasen.
Baserat på en musmodell av allergisk peritonit och passiv kutan anafylaximodeller, dämpar MC-hämmande receptorer, såsom sialinsyrabindande immunoglobulinliknande lektin (Siglec)-8 och CD300a, allergisk inflammation och MC-degranulering.
Modeller för att identifiera terapeutiska mål för att hämma livsmedelsallergiska reaktioner
Antigenspecifik, IgE-medierad MC-aktivering hämmades in vitro av nanopartiklar som samtidigt presenterade antigen och Siglec-8-ligander. Dessutom kan det också undertrycka anafylaxi i Siglec-8 transgena musmodeller. Även om få studier har bestämt effekten av att hämma MCs känsliga för födoämnesallergenet, ägg ovalbumin (OVA), har forskare ännu inte fastställt om inriktning på CD300a eller Siglec-8 påverkar in vitro MC-aktivering som svar på jordnöt.
Flera in vitro-modeller av allergieffektorfasen har utvecklats baserat på renade humana IgE-antikroppar. Dessa modeller visade att anti-humana IgE-antikroppar alltid tvärbundna IgE-FcεRI-komplex på MC och utlöste degranulering. Detta var dock inte fallet för MCs sensibiliserade för humant sera med anti-livsmedelsallergen IgE. I detta fall skedde inte alltid degranulering i närvaro av specifika livsmedelsallergener.
Cirka 30 % av patienterna med matallergier är allergiska mot mer än ett livsmedel. Därför möter modeller som använde human plasma för att sensibilisera MCs reproducerbarhetsproblem på grund av variationer i IgE-nivåer och IgE-specificitet för flera allergener. Därför behövs alternativa in vitro-modeller av livsmedelsallergeninducerad MC-degranulering för att bestämma MC-hämmande receptorer och utvärdera effekten av potentiella läkemedel som kan rikta in sig på dessa hämmande receptorer.
Utveckling av potentiella läkemedel mot jordnötsallergi
Ett nytt in vitro-system utvecklades för att efterlikna effektorfasen av jordnötsallergi genom att använda naturligt förekommande jordnötsspecifika humana IgE monoklonala antikroppar (mAbs) för att sensibilisera en etablerad effektorcellinje.
Två nya humana jordnötsspecifika IgE mAbs genererades med användning av humana hybridomtekniker som användes för att sensibilisera basofil leukemi (RBL) SX-38-celler från råtta som uttrycker den humana IgE-receptorn (FcϵRI). Dessa jordnötsspecifika humana IgE-mAbs skulle kunna tvärbindas direkt till den kliniskt relevanta livsmedelsallergenjordnöten, vilket reproducerbart orsakar aktivering och degranulering av allergiska effektorceller.
Efter stimulering med jordnötter mättes cytokinproduktion, beta-hexosaminidasfrisättning (degranuleringsmarkörer) och fosforylering av signaltransduktionsproteiner nedströms FcϵRI. Omfattningen av degranulering uppskattades också efter aktivering av de hämmande receptorerna CD300a och Siglec-8.
Tidigare studier har föreslagit hämmande mastcellytreceptorer med ett immunoreceptortyrosinbaserat hämningsmotiv (ITIM) som möjliga farmaceutiska mål som kan hämma degranulering och MC-aktivering vid födoämnesallergi. Här undersökte forskare effekten av monoklonala antikroppar specifika för CD300a- och Siglec-8-receptorer på allergiska effektorceller sensibiliserade med jordnötsspecifikt IgE.
Resultaten associerade med Siglec-8 stödde proof of concept i samband med observationen av ett in vitro-system som upptäckte hämmare av MC-degranulering. I synnerhet befanns CD300-receptorfamiljen representera ett potentiellt terapeutiskt mål för att blockera aktiveringen och degranuleringen av jordnötsspecifika allergiska effektorceller.
Den underliggande mekanismen för Siglec-8-medierad hämning av MC har kopplats till direkta interaktioner mellan Siglec-8 och signalmolekyler nedströms FcϵRI.
I framtiden kan forskare använda denna in vitro-modell för att avgöra om fosfataser är kopplade till CD300a och Siglec-8-signalering i RBL-SX-38 effektorcellinjen. Den största fördelen med den nya modellen är att den tillåter direkt detektering av potentiella terapeutika vid aktivering av effektorceller genom att eliminera variabler som påträffas vid användning av human plasma för sensibilisering. Dessutom tar detta system bort irrelevant IgE, multiklonal allergenspecifik IgE och andra irrelevanta antikroppssubklasser, vilket är fördelaktigt eftersom det möjliggör snabb screening för potentiella kandidater för effektorcellshämning vid födoämnesallergi.
Hänvisning:
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full