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新型花生特异性人单克隆 IgE 抗体可为花生过敏开辟新的治疗靶点
据估计，大约 10% 的美国人患有花生过敏，这是一种可以治疗但无法治愈的医疗紧急情况。与没有过敏的人相比，这些人发生过敏反应的风险更高。因此，需要开发治疗花生和其他食物过敏的新疗法。北卡罗来纳大学教堂山分校和范德比尔特大学的研究人员最近在《免疫学前沿》杂志上进行了一项研究，开发了一种体外系统，用于确定基于人类过敏原特异性单克隆免疫球蛋白 E (IgE) 抗体 (mAb) 的针对致敏效应细胞的潜在治疗方法。学习： ...
新型花生特异性人单克隆 IgE 抗体可为花生过敏开辟新的治疗靶点
据估计，大约 10% 的美国人患有花生过敏，这是一种可以治疗但无法治愈的医疗紧急情况。 与没有过敏的人相比，这些人发生过敏反应的风险更高。 因此，需要开发治疗花生和其他食物过敏的新疗法。 最近的一张 免疫学前沿 北卡罗来纳大学教堂山分校和范德比尔特大学的研究人员进行的一项期刊研究开发了一种体外系统，以确定基于人类过敏原特异性免疫球蛋白 E (IgE) 单克隆抗体 (mAb) 的针对致敏效应细胞的潜在疗法。
过敏反应是如何发生的？
过敏反应主要由肥大细胞（MC）引发。 在过敏效应阶段，肥大细胞通过过敏原抗原和过敏原特异性免疫球蛋白 (Ig)E 之间的交联而被激活，后者与 MC 上的 IgE 受体 (FcϵRI) 结合。 激活的 MC 通过脱粒和释放先前形成的介质来促进过敏症状。
血管活性胺、细胞因子肿瘤坏死因子 (TNF)-α 和蛋白酶等预先形成的介质储存在 MC 细胞质颗粒中。 有趣的是，MC 还合成额外的细胞因子和从头脂质介质来维持过敏症状。 因此，可以开发针对食物过敏的新疗法，以过敏效应阶段的 MC 活性为目标。
基于过敏性腹膜炎小鼠模型和被动皮肤过敏反应模型，MC 抑制性受体，例如唾液酸结合免疫球蛋白样凝集素 (Siglec)-8 和 CD300a，可减轻过敏性炎症和 MC 脱颗粒。
用于识别抑制食物过敏反应的治疗靶点的模型
抗原特异性、IgE 介导的 MC 激活在体外被同时呈递抗原和 Siglec-8 配体的纳米粒子抑制。 此外，它还可以抑制 Siglec-8 转基因小鼠模型中的过敏反应。 尽管很少有研究确定抑制对食物过敏原鸡蛋卵清蛋白 (OVA) 敏感的 MC 的效果，但研究人员尚未确定靶向 CD300a 或 Siglec-8 是否会影响体外 MC 对花生的反应激活。
基于纯化的人 IgE 抗体，已经开发了几种过敏效应阶段的体外模型。 这些模型表明，抗人 IgE 抗体总是与 MC 上的 IgE-FcεRI 复合物交联并引发脱颗粒。 然而，对于对含有抗食物过敏原 IgE 的人血清敏感的 MC，情况并非如此。 在这种情况下，脱颗粒并不总是在存在特定食物过敏原的情况下发生。
大约30%的食物过敏患者对一种以上食物过敏。 因此，由于 IgE 水平和 IgE 对多种过敏原的特异性存在差异，使用人血浆致敏 MC 的模型面临重现性问题。 因此，需要食物过敏原诱导的 MC 脱颗粒的替代体外模型来确定 MC 抑制性受体并评估可针对这些抑制性受体的潜在疗法的效果。
开发花生过敏的潜在疗法
开发了一种新型体外系统，通过使用天然存在的花生特异性人 IgE 单克隆抗体 (mAb) 来模拟花生过敏的效应期，从而使已建立的效应细胞系敏感。
使用人类杂交瘤技术产生两种新的人类花生特异性 IgE mAb，用于致敏表达人类 IgE 受体 (FcϵRI) 的大鼠嗜碱性白血病 (RBL) SX-38 细胞。 这些花生特异性人 IgE mAb 可以直接与临床相关的食物过敏原花生交联，可重复地引起过敏效应细胞的激活和脱颗粒。
用花生刺激后，测量了细胞因子的产生、β-氨基己糖苷酶的释放（脱粒标记）以及 FcϵRI 下游信号转导蛋白的磷酸化。 抑制性受体 CD300a 和 Siglec-8 激活后，还评估了脱颗粒的程度。
先前的研究表明，具有基于免疫受体酪氨酸的抑制基序 (ITIM) 的抑制性肥大细胞表面受体作为可能的药物靶点，可以抑制食物过敏中的脱颗粒和 MC 激活。 在这里，科学家们研究了 CD300a 和 Siglec-8 受体特异性单克隆抗体对花生特异性 IgE 致敏的过敏效应细胞的影响。
与 Siglec-8 相关的结果支持了与发现 MC 脱颗粒抑制剂的体外系统观察相关的概念验证。 特别是，CD300 受体家族被发现代表了阻断花生特异性过敏效应细胞的激活和脱粒的潜在治疗靶点。
Siglec-8 介导的 MC 抑制作用的潜在机制与 Siglec-8 和 FcϵRI 下游信号分子之间的直接相互作用有关。
未来，科学家们可以使用这个体外模型来确定磷酸酶是否与 RBL-SX-38 效应细胞系中的 CD300a 和 Siglec-8 信号传导有关。 新模型的主要优点是，它可以通过消除使用人血浆致敏时遇到的变量来直接检测效应细胞激活后的潜在治疗方法。 此外，该系统去除了不相关的 IgE、多克隆过敏原特异性 IgE 和其他不相关的抗体亚类，这是有利的，因为它可以快速筛选食物过敏中效应细胞抑制的潜在候选者。
参考：
- Suber, J. et al. (2022) Neuartige erdnussspezifische monoklonale humane IgE-Antikörper ermöglichen Screenings auf Inhibitoren der Effektorphase bei Nahrungsmittelallergien. Grenzen in der Immunologie. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.974374, https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2022.974374/full