Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota und fördern den Gewebeschutz

Laut einer kürzlich veröffentlichten Studie in ZellberichteSubstanz P, die von den Nozizeptoren in der Darmschleimhaut produziert wird, schützt vor Entzündungen und Gewebeschäden, indem sie die Anzahl nützlicher Mikroben erhöht.
Lernen: Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Bildnachweis: Explode/Shutterstock
Die Ergebnisse hoben auch das Vorhandensein einer reduzierten Anzahl von Nozizeptoren bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) hervor, zusammen mit signifikanten Störungen im schmerzsignalisierenden Genexpressionsprofil.
Hintergrund
Das Immunsystem entwickelte sich zusammen mit großen mikrobiellen Gemeinschaften, die sich an Barrierestellen aufhielten, die zusammen als Mikrobiota bekannt sind. Es wird deutlich, dass mikrobielle Antigene und Metaboliten ständig mit dem Immunsystem interagieren, was zu mikrobiotaspezifischen Immunantworten ohne Entzündung führt. Wenn jedoch die mikrobielle Population gestört wird, verursacht dies Stress und entzündliche Erkrankungen.
Mehrere entzündliche Erkrankungen, darunter entzündliche Darmerkrankungen (CED), rheumatoide Arthritis und Multiple Sklerose, verursachen Leiden, beeinträchtigen die Lebensqualität und führen zu chronischen Schmerzen. Schmerzempfindung wird ausgelöst, um vor Gewebeschäden oder Verletzungen zu warnen.
In den peripheren Geweben, wie dem Gastrointestinaltrakt, der Lunge und der Haut, übertragen schmerzempfindliche Neuronen Umweltsignale an das zentrale Nervensystem.
Ein Nozizeptor ist ein sensorisches Neuron, das den transienten Rezeptor Vanilloid 1 (TRPV1) exprimiert – einen nicht selektiven Kationenkanal, der durch verschiedene Stimuli aktiviert wird, darunter Capsaicin, Hitze und Entzündungsmediatoren. Wenn Nozizeptoren aktiviert werden, setzen sie Neuropeptide frei, die die nachgeschaltete Entzündungskaskade entweder verstärken oder hemmen. Dennoch bleibt eine beträchtliche Ungewissheit bezüglich der Rolle von schmerzempfindlichen Neuronen bei entzündlichen Zuständen des Darms.
Die vorliegende Studie untersuchte die Innervation von TRPV1+ Nozizeptorzellen im Darm von Mäusen und ihre Funktion während Homöostase und Entzündung. Diese Studie bewertete die Anfälligkeit von TRPV1+-Nozizeptoren bei Mäusen, die im Darm verletzt und entzündet waren, indem gezieltes chemogenetisches Silencing, adenoviral-vermitteltes Dickdarm-spezifisches Silencing oder pharmakologische Ablation eingesetzt wurden.
Die Studium
Die Forscher kreuzten Trpv1-Cre-Mäuse mit Reportermäusen der tdTomatofl/stop/fl-Zelllinie, um die Position von TRPV1+-Nozizeptoren in naiven und entzündeten Dickdarm von Mäusen zu analysieren.
TRPV1-tdTomato wurde in Verbindung mit dem panneuronalen Marker βIII-Tubulin verwendet, um die TRPV1+-Nozizeptor-Innervation in der Innenauskleidung des Dickdarms im Steady-State und nach Dextran-Natriumsulfat (DSS)-Exposition bei Mäusen mit Darmverletzung und -entzündung zu identifizieren .
Eine chemogenetische Strategie zur akuten Stilllegung von TRPV1-Nozizeptoren in vivo durch die Produktion von TRPV1hM4Di-Mäusen, in denen TRPV1+-Nozizeptoren ausschließlich die hemmenden Designer-Rezeptoren exprimieren, wurden aktiviert.
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Die Nozizeptor-Marker-Genexpression der Dorsalwurzelganglien (DRG) wurde in Steady-State-DRGs bewertet, die von B6-Mäusen erhalten wurden, die mit DMSO oder RTX behandelt wurden. Bei Mäusen, die mit DMSO oder RTX behandelt wurden, wurde ihre fäkale mikrobielle Zusammensetzung durch 16S-rRNA-Gensequenzierung und Hauptkoordinatenanalyse bewertet.
Mit DMSO oder RTX behandelte Mäuse, denen ein Vehikel oder ein Breitspektrum-Antibiotika-Cocktail (ABX), Vancomycin oder Neomycin verabreicht wurde, wurden fünf Tage lang DSS ausgesetzt, während Krankheit und Genesung täglich beobachtet wurden.
Die Dickdarm-Substanz-P- und CGRP-Spiegel bei Mäusen, die mit DSS, DMSO oder RTX behandelt wurden. Der klinische Krankheitswert, die Dickdarmlänge, die H&E-Färbung und der tägliche Gewichtsverlust des distalen Dickdarms wurden verwendet, um die Krankheit und Genesung von DSS-behandelten DMSO- oder RTX-behandelten Tac1/Mäusen zu verfolgen.
Die Ergebnisse
Die Forscher stellten fest, dass TRPV1+-Nozizeptoren zum Gewebeschutz nach DSS-induzierten Darmentzündungen und -verletzungen beitragen, indem sie die Zusammensetzung des Mikrobioms kontrollieren. Eine Vancomycin-empfindliche grampositive Bakterienpopulation erhöht die Anfälligkeit von Mäusen für Kolitis in Abwesenheit von TRPV1+-Nozizeptoren.
In einem murinen Modell von Darmschäden und -entzündungen führten gezieltes chemogenetisches Silencing, adenoviral-vermitteltes Dickdarm-spezifisches Silencing oder pharmakologische Ablation von TRPV1+-Nozizeptoren zu einer höheren Anfälligkeit, was darauf hindeutet, dass die TRPV1+-Nozizeptoren im Darm vor Gewebeschäden schützen.
Wenn TRPV1+-Nozizeptoren vorübergehend zum Schweigen gebracht werden oder dauerhaft abklingen, treten Veränderungen in der Darmmikrobiota auf, und die Transplantation von Mikroben von Mäusen mit fehlregulierter Nozizeption verschlimmert Darmverletzungen und Entzündungen. Es wurde gezeigt, dass TRPV1+-Nozizeptor-vermittelte gewebeschützende Wirkungen mit grampositiven bakteriellen Modifikationen assoziiert sind, und die selektive Kolonisierung von keimfreien Mäusen (GF) mit grampositiven Clostridium-Spezies verbessert den Gewebeschutz. Darüber hinaus verringerte das chemogenetische Silencing oder die pharmakologische Ablation von TRPV1+-Nozizeptoren die Konzentrationen der von Nozizeptoren abgeleiteten Substanz P, während die therapeutische Verabreichung von Substanz P schwere Entzündungen bei Tieren mit gestörter Nozizeption abschwächte.
Im Vergleich zu gesunden Kontrollen zeigten Darmbiopsien von IBD-Patienten eine fehlregulierte TRPV1+-Nozizeptor-Innervation und eine veränderte Nozizeptor-assoziierte Genexpression, was darauf hindeutet, dass sich diese Fehlregulation wahrscheinlich aus einem evolutionären Prozess aufgrund einer anhaltenden chronischen Darmentzündung entwickelt hat.
Somit spielen die den Darm innervierenden Nozizeptoren eine bedeutende Rolle bei der Modulation der Mikrobiota-Zusammensetzung, um Darmentzündungen zu reduzieren und die Gesundheit des Darmgewebes zu verbessern.
Grenzen der Studie
Es gibt erhebliche Einschränkungen für diese Forschung. Zusätzliche Metabolom- und Transkriptomforschung ist erforderlich, um die Mechanismen zu bestimmen, die der Kontrolle von Clostridium spp. zugrunde liegen. durch TRPV1+ Nozizeptoren. Trotz der Spezifität der chemogenetischen Modifikation für Dickdarm-innervierende TRPV1+-Nozizeptoren ist weitere Forschung notwendig, um zwischen den Populationen der DRG- und Vagusnerven zu unterscheiden.
Weitere Forschung unter Verwendung innovativer gnotobiotischer und chemogenetischer Mausmodelle ist gerechtfertigt, um die Wechselwirkung zwischen Nozizeptoren und Mikrobiota nach akuter neuronaler Stimulation zu untersuchen.
Referenz:
- Zhang, W., Lyu, M., Bessman, N., et al. (2022). Darminnervierende Nozizeptoren regulieren die Darmmikrobiota, um den Gewebeschutz zu fördern. Zelle. doi: 10.1016/j.cell.2022.09.008 https://admin.azonetwork.com/newsmedical/news-alt/new
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