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Die Huntington-Krankheit beeinträchtigt die Autophagie bei älteren Patienten


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Die Huntington-Krankheit, eine tödliche, erbliche neurodegenerative Erkrankung, wird durch einen genetischen Fehler verursacht, der bei der Geburt vorhanden ist, obwohl ihre Symptome oft erst im mittleren Erwachsenenalter beginnen. Wissenschaftler der Washington University School of Medicine in St. Louis haben versucht zu verstehen, wie der Alterungsprozess das Auftreten von Symptomen auslöst, mit der Erwartung, dass dieses Wissen auf Behandlungen hinweisen könnte, die die Neurodegeneration verzögern oder verhindern.

Zu diesem Zweck zeigt eine neue Studie der Washington University, dass die Krankheit mit zunehmendem Alter der Patienten allmählich einen wichtigen zellulären Haushaltprozess namens Autophagie beeinträchtigt, der für die Beseitigung von Abfall aus den Zellen verantwortlich ist. Diese Haushaltsführung ist bei der Huntington-Krankheit von Bedeutung, da eine Anhäufung von Abfall in einer bestimmten Art von Neuron zum vorzeitigen Tod solcher Zellen führt.

Die Forscher zeigten auch, dass die Verstärkung des Autophagiewegs in solchen Neuronen, die aus Hautzellen von Huntington-Patienten geschaffen wurden, diese Zellen vor dem Absterben schützt.

Unsere Studie zeigt, wie das Altern einen Verlust des entscheidenden Prozesses der Autophagie auslöst – und gibt Hinweise darauf, wie wir versuchen könnten, diese wichtige Funktion wiederherzustellen, mit dem Ziel, die Huntington-Krankheit zu verzögern oder sogar zu verhindern.“

Andrew S. Yoo, PhD, Leitender Autor, Professor für Entwicklungsbiologie, Washington University

Die Studie, die am 27. Oktober in der Zeitschrift Nature Neuroscience veröffentlicht wurde, kann auch Hinweise zum Verständnis des kognitiven Rückgangs im Alter im Allgemeinen liefern.

Die Huntington-Krankheit zerstört eine bestimmte Art von Gehirnzellen, die als mittlere stachelige Neuronen bezeichnet werden, deren Verlust unwillkürliche Muskelbewegungen, Beeinträchtigung der psychischen Gesundheit und kognitiven Verfall verursacht. Die Patienten leben in der Regel etwa 20 Jahre, nachdem die ersten Anzeichen der Krankheit aufgetreten sind.

Für diese Studie reprogrammierten die Forscher die Hautzellen der Patienten in mittelgroße stachelige Neuronen mit einer von ihnen entwickelten Technik, die es ermöglicht, erwachsene Hautzellen direkt in verschiedene Arten von Gehirnzellen umzuwandeln, abhängig von der spezifischen Rezeptur der Signalmoleküle, für die die Hautzellen stehen ausgesetzt. Häufigere Techniken beinhalten die Verwendung von Stammzellen – aber Stammzellen setzen die biologischen Uhren der Zellen auf einen frühen Entwicklungszustand zurück, was nicht nützlich ist, wenn Krankheiten untersucht werden, die erst im Erwachsenenalter symptomatisch werden.

„Wir haben Hautzellproben von verschiedenen Patienten unterschiedlichen Alters gesammelt und die Krankheit modelliert, bevor und nachdem sich Symptome entwickelt haben, was es uns ermöglichte, die Unterschiede zwischen jüngeren und älteren Patienten mit der Huntington-Krankheit zu identifizieren“, sagte Yoo. „Wir wussten, dass es mit zunehmendem Alter der Patienten zu Veränderungen kommen muss. Sie alle haben eine genetische Mutation im Huntingtin-Gen. Wir wollten den Unterschied zwischen jungen Patienten ohne Symptome und älteren Patienten finden, die aktiv Anzeichen der Krankheit zeigen. „

Yoo und seine Kollegen, darunter die Co-Erstautoren Youngmi Oh, PhD, und Seongwon Lee, PhD, beide wissenschaftliche Mitarbeiter in Yoos Labor, fanden heraus, dass mittelgroße stachelige Neuronen, die aus Hautzellen älterer Patienten mit symptomatischer Huntington-Krankheit reprogrammiert wurden, sehr hohe Konzentrationen einer microRNA produzierten Molekül namens miR-29b-3p. Diese hohen Werte wurden in umprogrammierten Neuronen jüngerer Huntington-Patienten oder in umprogrammierten Neuronen von gesunden Personen jeden Alters nicht beobachtet. Die Forscher zeigten, dass die microRNA eine Kette von Ereignissen auslöste, die eine Beeinträchtigung der Autophagie in diesen Zellen beinhaltete. Als die Hautzellen die Umwandlung in Neuronen abgeschlossen hatten, begannen sie mit der Produktion der problematischen microRNA, die Autophagie verlangsamte sich und die Zellen begannen zu sterben.

Die Forscher fuhren fort zu zeigen, dass die Verringerung der Spiegel dieser microRNA die Fortsetzung der Autophagie ermöglichte und die Neuronen vor dem Absterben schützte. Darüber hinaus fanden sie heraus, dass die Verstärkung der Autophagie mit einer chemischen Verbindung namens G2 die erkrankten Neuronen vor dem Tod schützte. Als die Forscher die Dosis von G2 erhöhten, verbesserte sich auch der Schutz vor dem Zelltod.

G2 leitet sich von einer Reihe von Analoga ab, die in den Labors der Co-Autoren David Perlmutter, MD, geschäftsführender Vizekanzler für medizinische Angelegenheiten, des Dekans von George und Carol Bauer der School of Medicine und des Spencer T. und Ann W. entdeckt wurden Olin Distinguished Professor; Gary Silverman, MD, PhD, Harriet B. Spoehrer Professor und Leiter der Abteilung für Pädiatrie; und Stephen C. Pak, PhD, Professor für Pädiatrie in der Abteilung für Neugeborenenmedizin. G2 wurde durch Hochdurchsatz-Screening auf Autophagie-Enhancer-Medikamente identifiziert, die die zelluläre Akkumulation der Variante Alpha-1-Antitrypsin Z korrigieren könnten, die Lebererkrankungen bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel (ATD) verursacht. Die G2-Verbindungen könnten daher attraktive Kandidaten zur Verhinderung von Neurodegeneration bei der Huntington-Krankheit, Lebererkrankungen bei Alpha-1-Antitrypsin-Mangel und möglicherweise anderen Krankheiten darstellen, bei denen eine anomale Ansammlung von fehlgefalteten Proteinen für Zellen toxisch ist.

Die Studie deckte auch auf, was ein verlockender Hinweis für das Verständnis des kognitiven Rückgangs bei normalem Altern sein könnte. Beim Vergleich der symptomatischen Neuronen mit präsymptomatischen Neuronen und mit gesunden Neuronen sowohl junger als auch älterer Erwachsener stellten die Forscher fest, dass die Neuronen gesunder älterer Erwachsener leicht erhöhte Spiegel der schädlichen microRNA produzierten, jedoch in weit geringeren Mengen als die symptomatischen Neuronen Patienten mit Huntington-Krankheit. Die Studie legt nahe, dass selbst bei normalem, gesundem Altern mittelstachelige Neuronen allmählich geringe Mengen dieser microRNA produzieren, was den gesunden zellulären Haushalt der Autophagie beeinträchtigen kann.

„Indem wir verschiedene Stadien der Krankheit über die Lebensspanne modellieren, können wir erkennen, wie das Altern eine Rolle beim Ausbruch der Krankheit spielt“, sagte Yoo. „Mit diesen Informationen können wir beginnen, nach Wegen zu suchen, um diesen Ausbruch zu verzögern. Unsere Studie legt auch nahe, dass das auslösende Molekül für den Ausbruch der Huntington-Krankheit eine gewisse Rolle bei der altersbedingten Abnahme der neuronalen Funktion im Allgemeinen spielen könnte. Die Komponente des Alterns verstehen die Neurodegeneration auslöst, kann bei der Entwicklung neuer Strategien zur Behandlung und Vorbeugung der Huntington-Krankheit und anderer neurodegenerativer Erkrankungen, die sich im höheren Alter entwickeln, helfen.“

Yoo und sein Team arbeiten auch mit anderen Mitarbeitern zusammen und nutzen ihre zelluläre Reprogrammierungstechnik, um Formen der Alzheimer-Krankheit, Tauopathie und andere neurodegenerative Erkrankungen zu untersuchen.

Quelle:

Medizinische Fakultät der Washington University

Referenz:

Oh, YM, et al. (2022) Das altersbedingte Fortschreiten der Huntington-Krankheit, modelliert in direkt reprogrammierten, von Patienten stammenden striatalen Neuronen, hebt eine beeinträchtigte Autophagie hervor. Natur Neurowissenschaften. doi.org/10.1038/s41593-022-01185-4.

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Daniel Wom

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