Die Kombination von drei bestehenden Medikamenten verlängert das Überleben in Mausmodellen für tödlichen Hirntumor

Eine Studie von Ludwig Cancer Research hat eine Kombination aus drei bestehenden Medikamenten identifiziert, die das Überleben in Mausmodellen des tödlichen Hirntumors Glioblastoma multiforme (GBM) signifikant verlängert. Forscher um Douglas Hanahan von Ludwig Lausanne berichten in der aktuellen Ausgabe von Cancer Cell, wie die in der Kombination verwendeten Medikamente – ein Antidepressivum, ein Immun-Checkpoint-Blockade-Antikörper und ein Maus-Analogon einer Krebstherapie, die allein keinen Überlebensvorteil gegen GBM bieten – ; synergieren, um starke therapeutische Immunantworten gegen den Tumor auszulösen.

Unsere Untersuchung zeigt das große Potenzial der Wiederverwendung von Arzneimitteln für die Krebstherapie. Wir haben hier gezeigt, dass drei umfassend charakterisierte Medikamente, die bereits in der Klinik verwendet werden, neu kombiniert werden können, um die immunsuppressive Barriere des Tumors aufzuheben und eine therapeutische Immunantwort zu induzieren, die das Überleben in Mausmodellen von GBM, einem Krebs, der bisher allen entgangen ist, signifikant verlängert Therapie verwendet, um es zu behandeln.“

Hanahan, Distinguished Scholar, Ludwig Institute for Cancer Research Lausanne Branch

Hanahan und seine Kollegen haben in präklinischen Studien untersucht, ob Arzneimittelkombinationen, die auf bestimmte wachstumsfördernde Eigenschaften von Tumoren abzielen, synergistisch wirken könnten, um das Fortschreiten der Krankheit aufzuhalten oder umzukehren. Frühere Studien in Hanahans Labor hatten gezeigt, dass ein generisches „trizyklisches“ Antidepressivum, Imipramin, in Kombination mit einem gerinnungshemmenden Medikament verwendet werden könnte, um einen als Autophagie bekannten Prozess zu hyperaktivieren, bei dem Zellen ihre eigenen Proteine ​​und Organellen ausschlachten, um die Nährstoffe zu erhalten, die sie benötigen Wachstum. Die Hyperaktivierung der Autophagie durch diese Medikamente verlängerte das Überleben von Mäusen mit GBM geringfügig.

In dieser Studie testeten die Forscher, ob ein Medikament, das auf ein nicht verwandtes Phänomen abzielt, die abnormen Blutgefäße von Tumoren, in Kombination mit Imipramin die Ergebnisse weiter verbessern könnte. Sie verwendeten ein Mausanalogon des humanen Anti-VEGF-Antikörpers Bevacizumab, das als Zweitlinienbehandlung für GBM zugelassen wurde, allerdings nicht so sehr, um das Überleben zu verlängern, sondern um den Patienten Linderung zu verschaffen, indem sie das Ödem linderte, das durch das anormale Gefäßsystem verursacht wurde. Es ist bekannt, dass Bevacizumab undichte Tumorblutgefäße quasi normalisiert, deren Anomalien auch sowohl die Chemotherapie als auch die Immuntherapie beeinträchtigen.

Die Forscher fanden heraus, dass die Kombination von Imipramin und dem VEGF-blockierenden Antikörper die Tumorprogression signifikant verzögerte und die Überlebenszeiten bei Mäusen mit GBM verlängerte. Die Kombination, so entdeckten sie, stört die Immunabwehr des Tumors über mehrere Mechanismen und löst eine starke Anti-Tumor-Immunantwort aus, die durch die Rekrutierung von Helfer- und zytotoxischen T-Zellen gekennzeichnet ist, die für die Anti-Tumor-Immunität entscheidend sind.

Ein Analogon des humanspezifischen Bevacizumab, das auf den angiogenen Faktor VEGF in Mäusen abzielt, remodellierte die Blutgefäße des Tumors auf eine Weise, von der bekannt ist, dass sie die Infiltration von T-Zellen fördert. Gleichzeitig stimulierte die Hyperaktivierung der Autophagie durch Imipramin die Anti-Tumor-Immunität.

Aber das war noch nicht alles. Hanahan und sein Team fanden heraus, dass das Antidepressivum auch eine separate und unerwartete Wirkung auf eine Art von Immunzellen hat, die als Makrophagen bekannt sind und in GBM-Tumoren in großer Zahl vorkommen. Wie sich herausstellt, zielt Imipramin auch auf einen biochemischen Signalweg ab, der dazu beiträgt, Makrophagen in einem sogenannten „M2“-Zustand zu halten, in dem sie das Tumorwachstum unterstützen. Das Blockieren dieses Signals mit dem Antidepressivum reprogrammierte sie in einen „M1“-Zustand, der die Infiltration und Abtötung von Krebszellen durch T-Zellen unterstützt.

Doch obwohl diese Medikamentenkombination das Überleben verlängerte, waren ihre Wirkungen nicht sehr dauerhaft. Hanahan und sein Team sahen jedoch eine Chance in der Rekonditionierung der Immunmikroumgebung des Tumors. Um diese Gelegenheit zu nutzen, fügten sie der Mischung einen Checkpoint-Blockade-Antikörper hinzu, der die Anti-Tumor-Immunantworten verstärkt.

Solche Behandlungen haben bisher kläglich gegen GBM beim Menschen versagt. Aber wenn es der Bevacizumab-Imipramin-Kombination hinzugefügt wurde, verlängerte ein Anti-PD-L1-Antikörper-Medikament das Überleben der Mäuse signifikant.

„Da jede dieser Therapien bereits in der klinischen Anwendung ist“, sagte Hanahan, „müssen sie nicht die zeitaufwändige pharmakologische Entwicklung und Sicherheitsprüfung durchlaufen, die für neuartige Medikamente erforderlich sind. Aus diesem Grund hoffen wir, dass die Kombinationstherapie Wir haben in dieser Studie festgestellt, dass sie relativ bald in klinischen Studien am Menschen auf GBM getestet werden können, einen äußerst aggressiven Krebs, für den ein dringender Bedarf an neuen Behandlungsstrategien besteht.“

Tatsächlich laufen bereits Planungen für eine Phase-I-Pilotstudie zur Bewertung der Wirkstoffkombination. Im Falle einer behördlichen Genehmigung wird die Studie von Hanahan und Andreas Hottinger vom Centre Hospitalier Universitaire Vaudois in Lausanne geleitet.

Quelle:

Ludwig Institut für Krebsforschung

Referenz:

Chrysplewicz, A., et al. (2022) Autophagie von Krebszellen, umprogrammierte Makrophagen und umgebaute Gefäße beim Glioblastom lösen Tumorimmunität aus. Krebszelle. doi.org/10.1016/j.ccell.2022.08.014.

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