Krebszellen verstecken sich in Knochenmarkfibroblasten, um der Behandlung zu widerstehen

In einer kürzlich veröffentlichten Studie ergaben Forscher des Fox Chase Cancer Center zum ersten Mal, dass Krebszellen gegen Krebsmedikamente ausgehen können, indem sie in Knochenmarkfibroblasten eintreten und überlebt, ein Phänomen, das sie als „Zell-in-Zell“ bezeichnen.

Die Ergebnisse dieser fünfjährigen Studie unter der Leitung von Y. Lynn Wang, MD, PhD, FCAP, einem Professor und Arztwissenschaftler in der Abteilung für Pathologie sowie der Zellsignal- und Mikroumwelt-Forschungsprogramm bei Fox Chase (CLL) und verwandten Disashien. CLL ist der häufigste hämatologische Krebs in westlichen Ländern.

Unsere Entdeckung, dass Tumorzellen tatsächlich in Knochenmark -Fibroblastenzellen gelangen können, die die Tumorzellen in ihrer Mikroumgebung unterstützen, wurde noch nie als lebendes Phänomen berichtet. „

Y. Lynn Wang, MD, PhD, FCAP, Professor und Arztwissenschaftler, Abteilung für Pathologie und die Forschungsprogramm für die Zellsignalisierung und Mikroumgebung bei Fox Chase

„Dieser Befund hilft zu erklären, warum, selbst wenn CLL -Patienten anfänglich auf die Behandlung reagieren, viele von ihnen Resterkrankungen und einen späteren Rückfall tragen. Wir sind zuversichtlich, dass unsere Entdeckung zu Behandlungen führen wird, die die Resterkrankungen besser beseitigen und sich in Richtung eines Heilungsmittels für Krebs bewegen“, fügte Wang hinzu, der die Studie mit Forschern bei Fox Chase und anderen Institutionen durchführte.

BTK-Inhibitoren, eine Klasse von Krebsmedikamenten, sind der derzeitige Versorgungsstandard für CLL. Über 90% der Patienten, die mit diesen Medikamenten behandelt werden, zeigen eine erste Reaktion – sie fühlen sich besser und ihre Tumoren schrumpfen – aber nur 8% bis 11% erreichen eine vollständige Remission, bei der klinische Patienten keine Anzeichen für eine Krankheit zeigen. Dies bedeutet, dass eine hohe Anzahl von Patienten eine verbleibende Erkrankung transportiert, die sie für einen Rückfall anfällig macht. Wang und ihr Team wollten verstehen, wie die Krankheit trotz guter anfänglicher Reaktion auf die Medikamente bleibt.

Mit konfokalen Mikroskopie und anderen Techniken analysierten die Forscher Knochenmarkproben von Patienten. Sie erlebten, wie lebende CLL -Zellen als Reaktion auf die BTK -Exposition in Knochenmarkfibroblasten betraten, und durch die fortgesetzte unabhängige Bewegung dieser subsumierten Zellen konnten sie bestätigen, dass die Krebszellen in den Fibroblasten am Leben blieben. Wangs Team zeigte dann, dass die Krebszellen, die sich innerhalb der Fibroblasten versteckten, höhere Überlebensraten aufwiesen als die Zellen, die außerhalb der Fibroblasten blieben, die dem Arzneimittel ausgesetzt waren.

„Es ist, als würden sich die Tumorzellen von der Straße in ein Haus zurückziehen, in dem sie von den Straßenmobbern sicherer sind, dh die Medikamente“, sagte Wang.

Die Art und Weise, wie CLL -Zellen dies tun, ist, wie ihr Team die Expression von CXCR4, einem Rezeptorprotein auf der Oberfläche der Tumorzellen, als Reaktion auf die Exposition gegenüber BTK -Inhibitoren erhöht. Die Expression dieses Proteins lässt Tumorzellen einen chemischen Gradienten erfassen, der die Tumorzellen näher an die Fibroblasten zieht, die die Liganden für den Rezeptor absondern, und es erstere ermöglicht, das letztere zu betreten.

Sobald Wang und ihr Team den Mechanismus verstanden haben, durch den Tumorzellen in ihre „sicheren Häuser“ eintraten, konnten sie nachweisen, wie Kliniker die Behandlung verändern könnten, um dies zu verhindern. Durch die Blockierung von CXCR4 mit Arzneimitteln, die für andere klinische Indikationen zugelassen wurden, verhinderten die Forscher CLL -Zellen daran, in Fibroblasten zu gelangen, was den Krebs möglicherweise anfälliger für die Behandlung machte.

„Wenn wir CXCR4 blockieren können, ist es so, als würde man die Tür des Hauses einsperren, in dem sich Tumorzellen zurückziehen und sich verstecken wollten“, sagte Wang. „Dies könnte möglicherweise die vollständige Ansprechraten durch Kombinationstherapie sowohl unter Verwendung von BTK -Inhibitoren als auch mit CXCR4 -Blockern erhöhen.“

Die Entdeckung kann auch Anwendungen über CLL über CLL enthalten. Die Forscher fanden ein ähnliches „Zell-in-Zell“ -Blymphom im Follikularlymphom und vermuten, dass der Mechanismus für viele verschiedene Krebstypen gelten könnte. Wang ist ermutigt über das Potenzial der Entdeckung ihres Teams.

„Wir möchten, dass die größere wissenschaftliche Gemeinschaft diesen Mechanismus kennen, damit andere Forscher auf diesen Erkenntnissen aufbauen können. Wenn wir verstehen können, was Krebszellen als Resterkrankung bestehen, können wir Krebs besser behandeln und uns dem ultimativen Ziel der Krebsimination bewegen.“

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