Die PET-Bildgebung könnte helfen, die pharmakodynamischen Wirkungen der Verwendung von STING-aktivierenden Medikamenten zu messen
Ergebnisse
Stimulator von Interferon-Genen oder STING hilft bei der Regulierung der Immunaktivierung. So werden Medikamente, die STING aktivieren, als eine Form der Krebsimmuntherapie und zur Behandlung bestimmter Infektionen getestet. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen bisher unbekannte funktionelle Zusammenhänge zwischen der STING-Signalübertragung und dem Immunstoffwechsel. Sie schlagen auch vor, dass die Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-Bildgebung einen allgemein zugänglichen Ansatz bieten könnte, um die pharmakodynamischen Wirkungen der Verwendung von STING-aktivierenden Arzneimitteln zu messen.
Hintergrund
Die orale und intravenöse Verabreichung von STING-aktivierenden Arzneimitteln stimuliert starke Antitumorreaktionen in Mausmodellen von Krebs, was darauf hindeutet, dass dies eine mögliche Strategie für die Humantherapie ist. Bisher hatten Forscher jedoch keine Möglichkeit, das Ausmaß, die Dauer und den Ort der Immunaktivierung zu bestimmen. Diese Forschung, die von Forschern des UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center geleitet wurde, untersuchte, ob die systemische STING-Aktivierung metabolische Veränderungen in Immunzellen induziert, die durch PET-Bildgebung sichtbar gemacht werden können.
Methoden
Labormäuse wurden mit systemischen STING-Agonisten behandelt und später mit PET-Scans unter Verwendung von Standard-Fluordeoxyglucose (FDG)-Radiotracing abgebildet. Immunzellen aus der Milz wurden durch RNA-Sequenzierung und Durchflusszytometrie analysiert. Die Tracermenge in B- und T-Lymphozyten wurde gemessen. Bei Mäusen mit Prostata- oder Bauchspeicheldrüsenkrebstumoren wurden die Wirkungen der Behandlung mit STING-Agonisten auf die Aufnahme von Tracern, die Spiegel der T-Lymphozyten-Aktivierungsmarker und das Tumorwachstum untersucht.
Einfluss
Die systemische Verabreichung von STING-aktivierenden Arzneimitteln bei Mäusen erhöhte die PET-Tracer-Aufnahme in der Milz signifikant. Analysen von Immunzellen zeigten einen Anstieg des Tracers sowohl in T- als auch in B-Lymphozyten, der mit der Induktion von Immunzellaktivierungsmarkern korrelierte. Bei tumortragenden Mäusen verzögerte die Verabreichung von STING-Agonisten das Tumorwachstum signifikant und erhöhte die Aufnahme von Radiotracern in die sekundären Lymphdrüsen. Neben der Identifizierung bisher unbekannter funktioneller Verbindungen zwischen der STING-Signalübertragung und dem Immunstoffwechsel legt die Studie nahe, dass leicht verfügbare PET-Scans eine Ganzkörperanalyse der Wirkungen einer systemischen STING-aktivierenden Therapie beim Menschen ermöglichen könnten. Dies könnte möglicherweise ein diagnostisches Instrument darstellen, das die klinische Entwicklung dieses Behandlungsansatzes anleitet.
Kommentare von Experten
„Eine neue Generation von STING-Agonisten hat die verfügbaren Verabreichungswege um die systemische Immunaktivierung erweitert und bewegt sich daher schnell im klinischen Umfeld der Krebsimmuntherapie“, sagte Co-Erstkoautorin Hailey Lee, eine Doktorandin im Labor von Dr. Caius Radu, Professor in den Abteilungen für Molekulare und Medizinische Pharmakologie und Chirurgie an der UCLA und Mitglied des UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center.
Radu, der leitende Autor des Artikels, sagte: „Angesichts der Tatsache, dass eine Überstimulation des Immunsystems zu potenziell toxischen Nebenwirkungen von STING-Agonisten führen könnte, bleiben erhebliche Fragen im Hinblick auf die Optimierung der richtigen Dosis und des Behandlungsplans für einzelne Patienten Die Identifizierung eines klinisch anwendbaren Biomarkers hebt die PET als Messwert für die Messung der durch STING-Agonisten induzierten Immunaktivierung sowohl im präklinischen als auch im klinischen Umfeld hervor.“
Co-Erstautor Thuc Le, außerordentlicher Professor für molekulare und medizinische Pharmakologie an der UCLA, fügte hinzu: „Solche Bildgebungsinstrumente können die Dosierung und Planung von STING-Agonisten steuern, um das Risiko einer Überstimulation des Immunsystems zu minimieren und gleichzeitig die therapeutische Wirksamkeit beizubehalten. Wir hoffen auf unsere Ergebnisse wird sich auf die klinische Anwendung von STING-Agonisten auswirken.“
Autoren
Die Co-Erstautoren Thuc Le und Hailey Lee sind UCLA-Forscher, ebenso wie Evan Abt, Khalid Rashid, Amanda Creech, Liu Wei, Amanda Labora, Charlotte Chan, Eric Sanchez, Daniel Karin, Luyi Li, Nanping Wu, Christine Mona, Giuseppe Carlucci , Willy Hugo, Ting-Ting Wu, Timothy Donahue, Johannes Czernin und der korrespondierende Autor Caius Radu. Keke Liang ist an der China Medical University in Shenyang, China. Jing Cui ist an der Huazhong University of Science and Technology in Hubei, China. Arthur Cho ist am Yonsei University College of Medicine in Seoul, Südkorea. Kriti Kriti arbeitet bei Elucidata Corp. in Cambridge, Massachusetts.
Quelle:
Universität von Kalifornien – Los Angeles Gesundheitswissenschaften
Referenz:
Le, TM, et al. (2022) 18F-FDG-PET visualisiert systemische STING-Agonisten-induzierte Lymphozytenaktivierung in präklinischen Modellen. Zeitschrift für Nuklearmedizin. doi.org/10.2967/jnumed.122.264121.
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