Nově vyvinuté peptidy by mohly zabránit superbug krizi

Nově vyvinuté peptidy by mohly zabránit superbug krizi

Infekce multirezistentními (MDR) organismy, jako jsou Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (patogen ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. a Acinetobacter baumannii představují významnou hrozbu pro veřejné zdraví pro globální populaci. V současné době však nejsou k dispozici žádné léky, které by účinně odolávaly MDR organismům.

Studie: Upravený peptid PLG0206 překonává omezení náročné třídy antimikrobiálních léčiv.Zdroj obrázků: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

pozadí

Od objevu karbapenemů uplynulo téměř čtyřicet let. Navzdory účinnosti těchto antibiotik však zůstává naléhavá potřeba nových a účinných antimikrobiálních činidel, která mohou účinně bojovat proti mikroorganismům odolným vůči antibiotikům.

Přirozeně se vyskytující antimikrobiální peptidy (AMP) prokázaly vnitřní obranné mechanismy proti mnoha druhům. Nedostatek klinického vývoje AMP byl přisuzován jejich toxicitě, omezené aktivitě in vivo, nedostatečné systémové aktivitě a suboptimálním farmakokinetickým (PK) vlastnostem.

Nedávný Plus jedna Studie uvádí vývoj syntetického antibakteriálního peptidu (PLG0206), dříve známého jako WLBU2. Nově vyvinutý PLG0206 je aminokyselinový peptid složený ze zbytků valinu, argininu a tryptofanu, zajišťující maximální vazbu a interakci s bakteriální membránou a minimální toxicitu. Předchozí výzkum ukázal, že PLG0206 je účinný proti široké škále patogenů, včetně nejsilnějšího biofilmu S. aureus a P. aeruginosa.

O studiu

Současná studie předpokládala, že PLG0206 může být účinný proti infekcím způsobeným MDR bakteriemi. Všechna preklinická hodnocení PLG0206 a také související hodnocení in vitro a in vivo byla také zahrnuta do současné studie. Tento důkaz podpořil tvrzení, že tato antimikrobiální sloučenina byla aktivní antibakteriální látkou, která by mohla překonat omezení spojená s dostupnými komerčními a experimentálními antibiotiky.

Většina konvenčních antibiotik ztrácí svou účinnost proti bakteriálním biofilmům ve srovnání s planktonickými buňkami. S ohledem na toto omezení tato studie využila velkou knihovnu klinických izolátů patogenů ESKAPEE k určení, zda má PLG0206 rychlou, širokospektrální baktericidní aktivitu proti grampozitivním i gramnegativním MDR patogenům ve stádiu biofilmu i planktonu.

Hlavní výhodou PLG0206 je jeho racionální design, který mu umožňuje překonat mnoho nedostatků spojených s konvenčními antibiotiky a AMP, včetně nedostatku antibiofilmové aktivity a rezistence patogenů.

Výsledky studie

In vivo experimenty s použitím různých zvířecích modelů ukázaly, že PLG0206 byl účinný proti MDR infekcím. Například velký zvířecí model infekce periprotetických kloubů (PJI) prokázal účinnost PLG0206 při snižování infekcí S. aureus na bázi biofilmu. Podobné výsledky byly získány na myším modelu uropatogenní infekce močových cest E. coli (TUI) ošetřené PLG0206.

Experimenty na zvířecím modelu také prokázaly nízký toxický profil pro systémové a lokální použití PLG0206. Velká studie na zvířecím modelu PJI na králících potvrdila schopnost PLG0206 udržovat aktivitu spojenou s biofilmem bez zjevné toxicity. Pozoruhodně, všechna zvířata vykazovala zvýšené přežití po jediném ošetření PLG0206 po infekci S. aureus.

Myší model odhalil, že systematické podávání PLG0206 by mohlo účinněji snížit bakteriální zátěž jak v močovém měchýři, tak v ledvinách ve srovnání s kontrolou antibiotiky. Navíc bylo zjištěno, že PLG0206 je bezpečný a dobře tolerovaný u lidí, kteří dostávali lék intravenózně (IV). Tato klinická studie odhalila lineární PK charakteristiky s průměrným terminálním poločasem v rozmezí od 6,5 do 11,2 hodin, když byly podávány jednotlivé intravenózní dávky v rozmezí od 0,05 do 1 mg/kg.

Ve srovnání s grampozitivními bakteriemi je u gramnegativních bakterií větší pravděpodobnost vzniku rezistence na antibiotika. Ve studiích frekvence spontánních mutací (SMF) zvýšené hodnoty MIC PLG0206 naznačovaly, že grampozitivní patogeny nevytvářely spontánní mutanty; To však nebyl případ P. aeruginosa.

Bylo zjištěno, že optimální koncentrace PLG0206 účinně redukuje kolonie P. aeruginosa, čímž inhibuje vývoj spontánních mutantů. Naneštěstí dostupná antimikrobiální chemoterapeutická činidla nejsou schopna odstranit odolné biofilmy. Vědci v současné době zkoumají mechanismus spojený s rezistencí PLG0206 vůči P. aeruginosa.

Závěry

Bylo zjištěno, že PLG0206 má široké spektrum a rychlou baktericidní aktivitu proti mikrobům ESKAPEE MDR. Navíc bylo zjištěno, že toto baktericidní činidlo je účinné jak proti biofilmovým, tak proti planktonickým růstovým formám. Hodnocení in vitro a in vivo PLG0206 podpořilo jeho klinický vývoj a zdůraznilo význam peptidů jako terapeutických činidel.

Odkaz:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815