Los péptidos recientemente desarrollados podrían prevenir la crisis de las superbacterias

Los péptidos recientemente desarrollados podrían prevenir la crisis de las superbacterias

Infecciones por organismos multirresistentes (MDR) como Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (patógeno ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. y Acinetobacter baumannii representan una importante amenaza para la salud pública de la población mundial. Sin embargo, actualmente no existen medicamentos disponibles que puedan resistir eficazmente a los organismos MDR.

Estudiar: El péptido diseñado PLG0206 supera las limitaciones de una clase de fármaco antimicrobiano desafiante.Fuente de la imagen: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

fondo

Han pasado casi cuarenta años desde el descubrimiento de los carbapenémicos. Sin embargo, a pesar de la eficacia de estos antibióticos, sigue existiendo una necesidad urgente de agentes antimicrobianos nuevos y eficaces que puedan combatir eficazmente los microorganismos resistentes a los antibióticos.

Los péptidos antimicrobianos (AMP) naturales han demostrado mecanismos de defensa intrínsecos contra numerosas especies. La falta de desarrollo clínico de los AMP se ha atribuido a su toxicidad, actividad in vivo limitada, falta de actividad sistémica y propiedades farmacocinéticas (PK) subóptimas.

uno reciente Más uno El estudio informa sobre el desarrollo de un péptido antibacteriano sintético (PLG0206), anteriormente conocido como WLBU2. El PLG0206 recientemente desarrollado es un péptido de aminoácido compuesto de residuos de valina, arginina y triptófano, que garantiza la máxima unión e interacción con la membrana bacteriana y una toxicidad mínima. Investigaciones anteriores han demostrado que PLG0206 es eficaz contra una amplia gama de patógenos, incluida la biopelícula más fuerte de S. aureus y P. aeruginosa.

Sobre el estudio

El estudio actual planteó la hipótesis de que PLG0206 puede ser eficaz contra las infecciones causadas por bacterias MDR. En el estudio actual también se incluyeron todas las evaluaciones preclínicas de PLG0206, así como las evaluaciones asociadas in vitro e in vivo. Esta evidencia apoyó la afirmación de que este compuesto antimicrobiano era un agente antibacteriano activo que podría superar las limitaciones asociadas con los antibióticos comerciales y experimentales disponibles.

La mayoría de los antibióticos convencionales pierden su eficacia contra las biopelículas bacterianas en comparación con las células planctónicas. Teniendo en cuenta esta limitación, el presente estudio utilizó una gran biblioteca de aislados clínicos de patógenos ESKAPEE para determinar si PLG0206 posee una actividad bactericida rápida y de amplio espectro contra patógenos MDR grampositivos y gramnegativos tanto en la etapa de crecimiento planctónico como en la biopelícula.

La principal ventaja de PLG0206 es su diseño racional, que le permite superar muchas deficiencias asociadas con los antibióticos y AMP convencionales, incluida la falta de actividad antibiopelículas y la resistencia a patógenos.

Resultados del estudio

Los experimentos in vivo utilizando varios modelos animales demostraron que PLG0206 era eficaz contra las infecciones por MDR. Por ejemplo, un modelo animal grande de infección articular periprotésica (PJI) demostró la eficacia de PLG0206 para reducir las infecciones por S. aureus basadas en biopelículas. Se obtuvieron resultados similares en un modelo de ratón con infección del tracto urinario (TUI) por E. coli uropatógena tratada con PLG0206.

Los experimentos basados ​​en modelos animales también demostraron un perfil tóxico bajo para el uso sistémico y local de PLG0206. Un gran estudio de modelo animal de PJI en conejos confirmó la capacidad de PLG0206 para mantener la actividad asociada a la biopelícula sin toxicidad aparente. En particular, todos los animales mostraron una mayor supervivencia después de un único tratamiento con PLG0206 después de la infección por S. aureus.

Un modelo de ratón reveló que la administración sistemática de PLG0206 podría reducir de manera más eficaz las cargas bacterianas tanto en la vejiga como en los riñones en comparación con el control con antibióticos. Además, se descubrió que PLG0206 era seguro y bien tolerado en personas que recibieron el medicamento por vía intravenosa (IV). Este estudio clínico reveló características farmacocinéticas lineales con una vida media terminal media que oscilaba entre 6,5 y 11,2 horas cuando se administraban dosis intravenosas únicas que oscilaban entre 0,05 y 1 mg/kg.

En comparación con las bacterias grampositivas, las bacterias gramnegativas tienen más probabilidades de desarrollar resistencia a los antibióticos. En los estudios de frecuencia de mutación espontánea (SMF), los valores elevados de MIC de PLG0206 indicaron que los patógenos grampositivos no producían mutantes espontáneos; Sin embargo, este no fue el caso de P. aeruginosa.

Se descubrió que una concentración óptima de PLG0206 reduce eficazmente las colonias de P. aeruginosa, inhibiendo así el desarrollo de mutantes espontáneos. Desafortunadamente, los agentes quimioterapéuticos antimicrobianos disponibles no pueden eliminar las biopelículas rebeldes. Actualmente, los científicos están investigando el mecanismo asociado con la resistencia de PLG0206 a P. aeruginosa.

Conclusiones

Se descubrió que PLG0206 tiene una actividad bactericida rápida y de amplio espectro contra los microbios ESKAPEE MDR. Además, se descubrió que este agente bactericida era eficaz contra las formas de crecimiento planctónico y de biopelículas. La evaluación in vitro e in vivo de PLG0206 respaldó su desarrollo clínico y destacó la importancia de los péptidos como agentes terapéuticos.

Referencia:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815