Äsja väljatöötatud peptiidid võivad superbakteri kriisi ära hoida

Äsja väljatöötatud peptiidid võivad superbakteri kriisi ära hoida

Infektsioonid multiresistentsete (MDR) organismidega nagu Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (ESKAPEE patogeen), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. ja Acinetobacter baumannii kujutavad endast märkimisväärset ohtu rahvatervisele maailma elanikkonnale. Siiski ei ole praegu saadaval ravimeid, mis suudaksid MDR-organismidele tõhusalt vastu seista.

Uuring: Valmistatud peptiid PLG0206 ületab keerulise antimikroobse ravimiklassi piirangud.Pildi allikas: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

taustal

Karbapeneemide avastamisest on möödunud peaaegu nelikümmend aastat. Vaatamata nende antibiootikumide tõhususele on siiski jätkuvalt vaja uusi ja tõhusaid antimikroobseid aineid, mis suudaksid tõhusalt võidelda antibiootikumiresistentsete mikroorganismide vastu.

Looduslikult esinevad antimikroobsed peptiidid (AMP) on näidanud sisemisi kaitsemehhanisme paljude liikide vastu. AMP-de kliinilise arengu puudumise põhjuseks on nende toksilisus, piiratud in vivo aktiivsus, süsteemse aktiivsuse puudumine ja suboptimaalsed farmakokineetilised (PK) omadused.

Hiljutine Pluss üks Uuring teatab sünteetilise antibakteriaalse peptiidi (PLG0206), varem tuntud kui WLBU2, väljatöötamisest. Äsja välja töötatud PLG0206 on aminohappepeptiid, mis koosneb valiini, arginiini ja trüptofaani jääkidest, tagades maksimaalse seondumise ja interaktsiooni bakterimembraaniga ning minimaalse toksilisuse. Varasemad uuringud on näidanud, et PLG0206 on efektiivne paljude patogeenide, sealhulgas tugevaima S. aureuse biokile ja P. aeruginosa vastu.

Uuringu kohta

Praeguses uuringus püstitati hüpotees, et PLG0206 võib olla tõhus MDR-bakterite põhjustatud infektsioonide vastu. Käesolevasse uuringusse kaasati ka kõik PLG0206 prekliinilised hinnangud, samuti sellega seotud in vitro ja in vivo hinnangud. Need tõendid toetasid väidet, et see antimikroobne ühend oli aktiivne antibakteriaalne aine, mis suudab ületada saadaolevate kaubanduslike ja eksperimentaalsete antibiootikumidega seotud piirangud.

Enamik tavalisi antibiootikume kaotab planktonirakkudega võrreldes oma efektiivsuse bakterite biokilede vastu. Seda piirangut silmas pidades kasutati käesolevas uuringus suurt ESKAPEE patogeenide kliinilist isolaatide raamatukogu, et teha kindlaks, kas PLG0206 omab kiiret laia spektriga bakteritsiidset toimet nii grampositiivsete kui ka gramnegatiivsete MDR patogeenide vastu nii biokile kui ka planktoni kasvufaasis.

PLG0206 peamine eelis on selle ratsionaalne disain, mis võimaldab ületada palju tavapäraste antibiootikumide ja AMP-dega seotud puudusi, sealhulgas biokilevastase aktiivsuse ja patogeeniresistentsuse puudumine.

Uuringu tulemused

In vivo katsed, milles kasutati erinevaid loommudeleid, näitasid, et PLG0206 oli efektiivne MDR-nakkuste vastu. Näiteks näitas periprosteetilise liigesinfektsiooni (PJI) suur loommudel PLG0206 efektiivsust biokilepõhiste S. aureus'e infektsioonide vähendamisel. Sarnased tulemused saadi PLG0206-ga töödeldud uropatogeense E. coli kuseteede infektsiooni (TUI) hiiremudelil.

Loommudelil põhinevad katsed näitasid ka madalat toksilist profiili PLG0206 süsteemsel ja kohalikul kasutamisel. Suur PJI loommudeli uuring küülikutega kinnitas PLG0206 võimet säilitada biofilmiga seotud aktiivsust ilma nähtava toksilisuseta. Märkimisväärne on see, et pärast S. aureus'e nakatumist näitas kõigi loomade elulemus pärast ühekordset ravi PLG0206-ga.

Hiiremudel näitas, et PLG0206 süstemaatiline manustamine võib antibiootikumikontrolliga võrreldes tõhusamalt vähendada nii põie kui ka neerude bakterite koormust. Lisaks leiti, et PLG0206 on ohutu ja hästi talutav inimestel, kes said ravimit intravenoosselt (IV). See kliiniline uuring näitas ühekordsete intravenoossete annuste vahemikus 0,05 kuni 1 mg/kg keskmise terminaalse poolväärtusajaga lineaarseid farmakokineetikat.

Võrreldes grampositiivsete bakteritega on gramnegatiivsetel bakteritel suurem tõenäosus antibiootikumiresistentsuse tekkeks. Spontaansete mutatsioonide sageduse (SMF) uuringutes näitasid kõrgenenud PLG0206 MIC väärtused, et grampositiivsed patogeenid ei tekitanud spontaanseid mutante; P. aeruginosa puhul see aga nii ei olnud.

Leiti, et PLG0206 optimaalne kontsentratsioon vähendab tõhusalt P. aeruginosa kolooniaid, inhibeerides seeläbi spontaansete mutantide arengut. Kahjuks ei suuda olemasolevad antimikroobsed kemoterapeutilised ained eemaldada kangekaelseid biofilme. Teadlased uurivad praegu mehhanismi, mis on seotud PLG0206 resistentsusega P. aeruginosa suhtes.

Järeldused

Leiti, et PLG0206-l on lai spekter ja kiire bakteritsiidne toime ESKAPEE MDR mikroobide vastu. Lisaks leiti, et see bakteritsiidne aine on efektiivne nii biokile kui ka planktoni kasvuvormide vastu. PLG0206 in vitro ja in vivo hindamine toetas selle kliinilist arengut ja rõhutas peptiidide tähtsust raviainetena.

Viide:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815