Äskettäin kehitetyt peptidit voisivat estää superbakteerikriisin

Äskettäin kehitetyt peptidit voisivat estää superbakteerikriisin

Infektiot useilla lääkeresistenteillä (MDR) organismeilla, kuten Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (ESKAPEE-patogeeni), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. ja Acinetobacter baumannii aiheuttavat merkittävän kansanterveysuhan maailman väestölle. Tällä hetkellä ei kuitenkaan ole saatavilla lääkkeitä, jotka voisivat tehokkaasti vastustaa MDR-organismeja.

Tutkimus: Muokattu peptidi PLG0206 voittaa haastavan antimikrobilääkeluokan rajoitukset.Kuvan lähde: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

tausta

Melkein neljäkymmentä vuotta on kulunut karbapeneemien löytämisestä. Näiden antibioottien tehokkuudesta huolimatta on kuitenkin edelleen kiireellinen tarve uusille ja tehokkaille mikrobilääkkeille, jotka voivat torjua tehokkaasti antibiooteille vastustuskykyisiä mikro-organismeja.

Luonnossa esiintyvät antimikrobiset peptidit (AMP) ovat osoittaneet luontaisia ​​puolustusmekanismeja lukuisia lajeja vastaan. AMP:iden kliinisen kehityksen puutteen on katsottu johtuvan niiden toksisuudesta, rajoitetusta in vivo -aktiivisuudesta, systeemisen aktiivisuuden puutteesta ja suboptimaalisista farmakokineettisistä (PK) ominaisuuksista.

Tuoreen Plus yksi Tutkimus raportoi synteettisen antibakteerisen peptidin (PLG0206), joka tunnettiin aiemmin nimellä WLBU2, kehityksestä. Äskettäin kehitetty PLG0206 on aminohappopeptidi, joka koostuu valiini-, arginiini- ja tryptofaanitähteistä, mikä varmistaa maksimaalisen sitoutumisen ja vuorovaikutuksen bakteerikalvon kanssa ja minimaalisen toksisuuden. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että PLG0206 on tehokas monenlaisia ​​patogeenejä vastaan, mukaan lukien vahvin S. aureus -biofilmi ja P. aeruginosa.

Tietoja tutkimuksesta

Nykyisessä tutkimuksessa oletettiin, että PLG0206 voi olla tehokas MDR-bakteerien aiheuttamia infektioita vastaan. Kaikki PLG0206:n prekliiniset arvioinnit sekä niihin liittyvät in vitro- ja in vivo -arvioinnit sisällytettiin myös tähän tutkimukseen. Nämä todisteet tukivat väitettä, että tämä antimikrobinen yhdiste oli aktiivinen antibakteerinen aine, joka voi voittaa saatavilla oleviin kaupallisiin ja kokeellisiin antibiootteihin liittyvät rajoitukset.

Useimmat tavanomaiset antibiootit menettävät tehokkuutensa bakteerien biofilmejä vastaan ​​verrattuna planktonisoluihin. Tämä rajoitus huomioon ottaen tässä tutkimuksessa käytettiin suurta kliinistä ESKAPEE-patogeenien isolaattikirjastoa sen määrittämiseksi, onko PLG0206:lla nopeaa, laajakirjoista bakterisidistä aktiivisuutta sekä grampositiivisia että gramnegatiivisia MDR-patogeenejä vastaan ​​sekä biofilmin että planktonin kasvuvaiheessa.

PLG0206:n tärkein etu on sen rationaalinen suunnittelu, jonka avulla se voi voittaa monia perinteisiin antibiootteihin ja AMP:iin liittyviä puutteita, mukaan lukien biofilmin vastaisen aktiivisuuden puute ja patogeenien vastustuskyky.

Tutkimustulokset

In vivo -kokeet käyttämällä erilaisia ​​eläinmalleja osoittivat, että PLG0206 oli tehokas MDR-infektioita vastaan. Esimerkiksi suuri eläinmalli periprosteettisesta nivelinfektiosta (PJI) osoitti PLG0206:n tehokkuuden vähentämään biofilmipohjaisia ​​S. aureus -infektioita. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin PLG0206:lla käsitellyssä uropatogeenisen E. coli -virtsatieinfektion (TUI) hiirimallissa.

Eläinmallipohjaiset kokeet osoittivat myös PLG0206:n systeemisen ja paikallisen käytön alhaisen toksisuuden. Laaja PJI-eläinmallitutkimus kaneilla vahvisti PLG0206:n kyvyn ylläpitää biofilmiin liittyvää aktiivisuutta ilman ilmeistä toksisuutta. Erityisesti kaikilla eläimillä oli lisääntynyt eloonjääminen yhden PLG0206-hoidon jälkeen S. aureus -infektion jälkeen.

Hiirimalli paljasti, että PLG0206:n systemaattinen antaminen voisi vähentää tehokkaammin bakteerikuormitusta sekä virtsarakossa että munuaisissa verrattuna antibioottikontrolliin. Lisäksi PLG0206:n todettiin olevan turvallinen ja hyvin siedetty ihmisillä, jotka saivat lääkettä suonensisäisesti (IV). Tämä kliininen tutkimus paljasti lineaariset PK-ominaisuudet, joiden keskimääräinen terminaalinen puoliintumisaika oli 6,5-11,2 tuntia, kun annettiin kerta-annoksia laskimoon 0,05-1 mg/kg.

Gram-positiivisiin bakteereihin verrattuna gram-negatiiviset bakteerit kehittävät todennäköisemmin antibioottiresistenssiä. Spontaani mutaatiotaajuus (SMF) -tutkimuksissa kohonneet PLG0206 MIC-arvot osoittivat, että grampositiiviset patogeenit eivät tuottaneet spontaaneja mutantteja; Näin ei kuitenkaan ollut P. aeruginosan tapauksessa.

PLG0206:n optimaalisen pitoisuuden havaittiin vähentävän tehokkaasti P. aeruginosa -pesäkkeitä, mikä estää spontaanin mutanttien kehittymisen. Valitettavasti saatavilla olevat antimikrobiset kemoterapeuttiset aineet eivät pysty poistamaan itsepäisiä biofilmejä. Tutkijat tutkivat parhaillaan mekanismia, joka liittyy PLG0206:n vastustuskykyyn P. aeruginosalle.

Johtopäätökset

PLG0206:lla havaittiin olevan laaja kirjo ja nopea bakterisidinen vaikutus ESKAPEE MDR -mikrobeja vastaan. Lisäksi tämän bakterisidisen aineen havaittiin olevan tehokas sekä biofilmi- että planktonkasvumuotoja vastaan. PLG0206:n in vitro- ja in vivo -arviointi tuki sen kliinistä kehitystä ja korosti peptidien merkitystä terapeuttisina aineina.

Viite:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815