Des peptides nouvellement développés pourraient prévenir la crise des superbactéries

Des peptides nouvellement développés pourraient prévenir la crise des superbactéries

Infections par des organismes multirésistants (MDR) tels que Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (agent pathogène ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. et Acinetobacter baumannii constituent une menace importante pour la santé publique de la population mondiale. Cependant, il n’existe actuellement aucun médicament capable de résister efficacement aux organismes MDR.

Étude: Le peptide modifié PLG0206 surmonte les limites d’une classe de médicaments antimicrobiens complexe.Source de l'image : Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

arrière-plan

Près de quarante ans se sont écoulés depuis la découverte des carbapénèmes. Cependant, malgré l’efficacité de ces antibiotiques, il reste un besoin urgent de nouveaux agents antimicrobiens efficaces capables de combattre efficacement les micro-organismes résistants aux antibiotiques.

Les peptides antimicrobiens (AMP) d’origine naturelle ont démontré des mécanismes de défense intrinsèques contre de nombreuses espèces. Le manque de développement clinique des AMP a été attribué à leur toxicité, à leur activité in vivo limitée, à leur manque d'activité systémique et à leurs propriétés pharmacocinétiques (PK) sous-optimales.

Un récent Plus un Une étude rapporte le développement d'un peptide antibactérien synthétique (PLG0206), anciennement connu sous le nom de WLBU2. Le PLG0206 nouvellement développé est un peptide d'acide aminé composé de résidus valine, arginine et tryptophane, garantissant une liaison et une interaction maximales avec la membrane bactérienne et une toxicité minimale. Des recherches antérieures ont montré que le PLG0206 est efficace contre un large éventail d'agents pathogènes, notamment le biofilm le plus puissant de S. aureus et P. aeruginosa.

À propos de l'étude

L'étude actuelle émet l'hypothèse que le PLG0206 pourrait être efficace contre les infections causées par la bactérie MDR. Toutes les évaluations précliniques du PLG0206 ainsi que les évaluations in vitro et in vivo associées ont également été incluses dans la présente étude. Ces preuves étayaient l’affirmation selon laquelle ce composé antimicrobien était un agent antibactérien actif capable de surmonter les limitations associées aux antibiotiques commerciaux et expérimentaux disponibles.

La plupart des antibiotiques conventionnels perdent leur efficacité contre les biofilms bactériens par rapport aux cellules planctoniques. En gardant cette limitation à l’esprit, la présente étude a utilisé une vaste bibliothèque d’isolats cliniques d’agents pathogènes ESKAPEE pour déterminer si le PLG0206 possède une activité bactéricide rapide à large spectre contre les agents pathogènes MDR Gram-positifs et Gram-négatifs aux stades de croissance du biofilm et du plancton.

Le principal avantage du PLG0206 est sa conception rationnelle, qui lui permet de surmonter de nombreux défauts associés aux antibiotiques et AMP conventionnels, notamment le manque d’activité anti-biofilm et de résistance aux agents pathogènes.

Résultats de l'étude

Des expériences in vivo utilisant divers modèles animaux ont montré que le PLG0206 était efficace contre les infections MDR. Par exemple, un grand modèle animal d’infection articulaire périprothétique (PJI) a démontré l’efficacité du PLG0206 dans la réduction des infections à S. aureus à base de biofilm. Des résultats similaires ont été obtenus dans un modèle murin d’infection des voies urinaires (TUI) uropathogène à E. coli traité avec PLG0206.

Les expériences basées sur des modèles animaux ont également démontré un faible profil toxique pour l’utilisation systémique et locale du PLG0206. Une vaste étude sur modèle animal PJI chez le lapin a confirmé la capacité du PLG0206 à maintenir l’activité associée au biofilm sans toxicité apparente. Notamment, tous les animaux ont montré une survie accrue après un seul traitement avec PLG0206 suite à une infection par S. aureus.

Un modèle murin a révélé que l’administration systématique de PLG0206 pourrait réduire plus efficacement la charge bactérienne dans la vessie et les reins par rapport au contrôle antibiotique. De plus, le PLG0206 s’est révélé sûr et bien toléré chez les personnes ayant reçu le médicament par voie intraveineuse (IV). Cette étude clinique a révélé des caractéristiques pharmacocinétiques linéaires avec une demi-vie terminale moyenne allant de 6,5 à 11,2 heures lorsque des doses intraveineuses uniques allant de 0,05 à 1 mg/kg étaient administrées.

Comparées aux bactéries Gram-positives, les bactéries Gram-négatives sont plus susceptibles de développer une résistance aux antibiotiques. Dans les études sur la fréquence de mutation spontanée (SMF), les valeurs élevées de la CMI du PLG0206 indiquaient que les agents pathogènes à Gram positif ne produisaient pas de mutants spontanés ; Ce n’était cependant pas le cas pour P. aeruginosa.

Il a été constaté qu'une concentration optimale de PLG0206 réduisait efficacement les colonies de P. aeruginosa, inhibant ainsi le développement de mutants spontanés. Malheureusement, les agents chimiothérapeutiques antimicrobiens disponibles ne parviennent pas à éliminer les biofilms tenaces. Les scientifiques étudient actuellement le mécanisme associé à la résistance du PLG0206 à P. aeruginosa.

Conclusions

PLG0206 s’est avéré avoir une activité bactéricide à large spectre et rapide contre les microbes ESKAPEE MDR. De plus, cet agent bactéricide s’est révélé efficace contre les formes de biofilm et de croissance planctonique. L'évaluation in vitro et in vivo du PLG0206 a soutenu son développement clinique et mis en évidence l'importance des peptides en tant qu'agents thérapeutiques.

Référence:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815