Novorazvijeni peptidi mogli bi spriječiti krizu superbakterija

Novorazvijeni peptidi mogli bi spriječiti krizu superbakterija

Infekcije mikroorganizmima rezistentnim na više lijekova (MDR) kao što su Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (uzročnik ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. i Acinetobacter baumannii predstavljaju značajnu prijetnju javnom zdravlju globalne populacije. Međutim, trenutno nema dostupnih lijekova koji se mogu učinkovito oduprijeti MDR organizmima.

Studija: Projektirani peptid PLG0206 nadilazi ograničenja izazovne klase antimikrobnih lijekova.Izvor slike: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

pozadina

Prošlo je gotovo četrdeset godina od otkrića karbapenema. Međutim, unatoč učinkovitosti ovih antibiotika, ostaje hitna potreba za novim i učinkovitim antimikrobnim agensima koji se mogu učinkovito boriti protiv mikroorganizama otpornih na antibiotike.

Prirodni antimikrobni peptidi (AMP) pokazali su intrinzične obrambene mehanizme protiv brojnih vrsta. Nedostatak kliničkog razvoja AMP-a pripisuje se njihovoj toksičnosti, ograničenoj in vivo aktivnosti, nedostatku sistemske aktivnosti i suboptimalnim farmakokinetičkim (PK) svojstvima.

Nedavna Plus jedan Studija izvještava o razvoju sintetskog antibakterijskog peptida (PLG0206), prethodno poznatog kao WLBU2. Novorazvijeni PLG0206 je aminokiselinski peptid sastavljen od ostataka valina, arginina i triptofana, koji osigurava maksimalno vezanje i interakciju s bakterijskom membranom i minimalnu toksičnost. Prethodna istraživanja su pokazala da je PLG0206 učinkovit protiv širokog spektra patogena, uključujući najjači biofilm S. aureus i P. aeruginosa.

O studiju

Trenutna studija pretpostavlja da bi PLG0206 mogao biti učinkovit protiv infekcija uzrokovanih MDR bakterijama. Sve pretkliničke evaluacije PLG0206 kao i povezane in vitro i in vivo evaluacije također su uključene u ovu studiju. Ovi dokazi podupiru tvrdnju da je ovaj antimikrobni spoj aktivno antibakterijsko sredstvo koje može prevladati ograničenja povezana s dostupnim komercijalnim i eksperimentalnim antibioticima.

Većina konvencionalnih antibiotika gubi svoju učinkovitost protiv bakterijskih biofilmova u usporedbi s planktonskim stanicama. Imajući to ograničenje na umu, ova studija koristila je veliku biblioteku kliničkih izolata ESKAPEE patogena kako bi se utvrdilo posjeduje li PLG0206 brzo baktericidno djelovanje širokog spektra protiv Gram-pozitivnih i Gram-negativnih MDR patogena u fazama rasta biofilma i planktona.

Glavna prednost PLG0206 je njegov racionalni dizajn, koji mu omogućuje da prevlada mnoge nedostatke povezane s konvencionalnim antibioticima i AMP-ovima, uključujući nedostatak aktivnosti protiv biofilma i otpornosti na patogene.

Rezultati studije

In vivo eksperimenti na različitim životinjskim modelima pokazali su da je PLG0206 učinkovit protiv MDR infekcija. Na primjer, veliki životinjski model infekcije periprostetskog zgloba (PJI) pokazao je učinkovitost PLG0206 u smanjenju infekcija S. aureusom temeljenih na biofilmu. Slični rezultati dobiveni su u mišjem modelu uropatogene E. coli infekcije mokraćnog sustava (TUI) liječenoj s PLG0206.

Pokusi na životinjskim modelima također su pokazali nizak toksičan profil za sustavnu i lokalnu upotrebu PLG0206. Velika PJI studija na životinjskom modelu na kunićima potvrdila je sposobnost PLG0206 da održava aktivnost povezanu s biofilmom bez očite toksičnosti. Značajno je da su sve životinje pokazale povećano preživljavanje nakon jednog tretmana s PLG0206 nakon infekcije S. aureusom.

Mišji model otkrio je da sustavna primjena PLG0206 može učinkovitije smanjiti bakterijsko opterećenje u mjehuru i bubrezima u usporedbi s kontrolom antibiotika. Osim toga, utvrđeno je da je PLG0206 siguran i dobro podnošljiv kod ljudi koji su primili lijek intravenozno (IV). Ova klinička studija otkrila je linearne karakteristike farmakokinetike sa srednjim terminalnim poluživotom u rasponu od 6,5 do 11,2 sata kada su primijenjene pojedinačne intravenske doze u rasponu od 0,05 do 1 mg/kg.

U usporedbi s gram-pozitivnim bakterijama, gram-negativne bakterije imaju veću vjerojatnost da će razviti otpornost na antibiotike. U studijama učestalosti spontane mutacije (SMF), povišene vrijednosti PLG0206 MIC pokazuju da Gram-pozitivni patogeni nisu proizveli spontane mutante; Međutim, to nije bio slučaj za P. aeruginosa.

Utvrđeno je da optimalna koncentracija PLG0206 učinkovito smanjuje kolonije P. aeruginosa, čime se inhibira razvoj spontanih mutanata. Nažalost, dostupni antimikrobni kemoterapijski agensi ne mogu eliminirati tvrdokorne biofilmove. Znanstvenici trenutno istražuju mehanizam povezan s rezistencijom PLG0206 na P. aeruginosa.

Zaključci

Utvrđeno je da PLG0206 ima široki spektar i brzo baktericidno djelovanje protiv ESKAPEE MDR mikroba. Osim toga, pokazalo se da je ovo baktericidno sredstvo učinkovito i protiv biofilma i planktonskih oblika rasta. In vitro i in vivo procjena PLG0206 poduprla je njegov klinički razvoj i istaknula važnost peptida kao terapeutskih sredstava.

Referenca:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815