Peptidi di nuova concezione potrebbero prevenire la crisi dei superbatteri

Peptidi di nuova concezione potrebbero prevenire la crisi dei superbatteri

Infezioni da organismi multiresistenti (MDR) come Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (patogeno ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. e Acinetobacter baumannii rappresentano una significativa minaccia per la salute pubblica della popolazione mondiale. Tuttavia, attualmente non sono disponibili farmaci che possano resistere efficacemente agli organismi MDR.

Studio: Il peptide ingegnerizzato PLG0206 supera i limiti di una impegnativa classe di farmaci antimicrobici.Fonte immagine: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

sfondo

Sono passati quasi quarant’anni dalla scoperta dei carbapenemi. Tuttavia, nonostante l’efficacia di questi antibiotici, permane l’urgente necessità di nuovi ed efficaci agenti antimicrobici in grado di combattere efficacemente i microrganismi resistenti agli antibiotici.

I peptidi antimicrobici naturali (AMP) hanno dimostrato meccanismi di difesa intrinseci contro numerose specie. La mancanza di sviluppo clinico degli AMP è stata attribuita alla loro tossicità, alla limitata attività in vivo, alla mancanza di attività sistemica e alle proprietà farmacocinetiche (PK) non ottimali.

Uno recente Più uno Lo studio riporta lo sviluppo di un peptide antibatterico sintetico (PLG0206), precedentemente noto come WLBU2. Il PLG0206 di nuova concezione è un peptide aminoacidico composto da residui di valina, arginina e triptofano, che garantisce il massimo legame e interazione con la membrana batterica e una tossicità minima. Precedenti ricerche hanno dimostrato che PLG0206 è efficace contro un’ampia gamma di agenti patogeni, tra cui il biofilm più forte di S. aureus e P. aeruginosa.

A proposito dello studio

Lo studio attuale ha ipotizzato che PLG0206 possa essere efficace contro le infezioni causate dai batteri MDR. Nel presente studio sono state incluse anche tutte le valutazioni precliniche di PLG0206 nonché le valutazioni in vitro e in vivo associate. Questa prova ha supportato l’affermazione che questo composto antimicrobico era un agente antibatterico attivo in grado di superare le limitazioni associate agli antibiotici commerciali e sperimentali disponibili.

La maggior parte degli antibiotici convenzionali perdono la loro efficacia contro i biofilm batterici rispetto alle cellule planctoniche. Tenendo presente questa limitazione, il presente studio ha utilizzato un'ampia libreria di isolati clinici di patogeni ESKAPEE per determinare se PLG0206 possiede un'attività battericida rapida e ad ampio spettro contro i patogeni MDR Gram-positivi e Gram-negativi sia nello stadio del biofilm che in quello della crescita planctonica.

Il vantaggio principale di PLG0206 è la sua progettazione razionale, che gli consente di superare molte carenze associate agli antibiotici e agli AMP convenzionali, inclusa la mancanza di attività anti-biofilm e di resistenza agli agenti patogeni.

Risultati dello studio

Esperimenti in vivo utilizzando vari modelli animali hanno dimostrato che PLG0206 era efficace contro le infezioni MDR. Ad esempio, un modello animale di grandi dimensioni di infezione articolare periprotesica (PJI) ha dimostrato l’efficacia di PLG0206 nel ridurre le infezioni da S. aureus basate su biofilm. Risultati simili sono stati ottenuti in un modello murino di infezione del tratto urinario da E. coli uropatogeno (TUI) trattato con PLG0206.

Esperimenti basati su modelli animali hanno inoltre dimostrato un basso profilo tossico per l'uso sistemico e locale di PLG0206. Un ampio studio su modelli animali PJI condotto sui conigli ha confermato la capacità di PLG0206 di mantenere l'attività associata al biofilm senza apparente tossicità. In particolare, tutti gli animali hanno mostrato un aumento della sopravvivenza dopo un singolo trattamento con PLG0206 in seguito all’infezione da S. aureus.

Un modello murino ha rivelato che la somministrazione sistematica di PLG0206 potrebbe ridurre in modo più efficace la carica batterica sia nella vescica che nei reni rispetto al controllo antibiotico. Inoltre, PLG0206 è risultato sicuro e ben tollerato nelle persone che hanno ricevuto il farmaco per via endovenosa (IV). Questo studio clinico ha rivelato caratteristiche farmacocinetiche lineari con un’emivita terminale media compresa tra 6,5 ​​e 11,2 ore quando sono state somministrate dosi endovenose singole comprese tra 0,05 e 1 mg/kg.

Rispetto ai batteri gram-positivi, i batteri gram-negativi hanno maggiori probabilità di sviluppare resistenza agli antibiotici. Negli studi sulla frequenza di mutazione spontanea (SMF), valori elevati di MIC di PLG0206 indicavano che i patogeni Gram-positivi non producevano mutanti spontanei; Tuttavia, questo non è stato il caso di P. aeruginosa.

È stato riscontrato che una concentrazione ottimale di PLG0206 riduce efficacemente le colonie di P. aeruginosa, inibendo così lo sviluppo di mutanti spontanei. Sfortunatamente, gli agenti chemioterapici antimicrobici disponibili non sono in grado di eliminare i biofilm ostinati. Gli scienziati stanno attualmente studiando il meccanismo associato alla resistenza di PLG0206 a P. aeruginosa.

Conclusioni

È stato scoperto che PLG0206 possiede un ampio spettro e un'attività battericida rapida contro i microbi ESKAPEE MDR. Inoltre, questo agente battericida si è rivelato efficace sia contro il biofilm che contro le forme di crescita planctoniche. La valutazione in vitro e in vivo del PLG0206 ne ha supportato lo sviluppo clinico e ha evidenziato l'importanza dei peptidi come agenti terapeutici.

Riferimento:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815