Naujai sukurti peptidai gali užkirsti kelią superbakterijų krizei

Naujai sukurti peptidai gali užkirsti kelią superbakterijų krizei

Daugeliui vaistų atsparių (MDR) organizmų, tokių kaip Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (ESKAPEE patogenas), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. ir Acinetobacter baumannii kelia didelę grėsmę visuomenės sveikatai pasaulio gyventojams. Tačiau šiuo metu nėra vaistų, kurie galėtų veiksmingai atsispirti MDR organizmams.

Tyrimas: Sukurtas peptidas PLG0206 įveikia sudėtingos antimikrobinių vaistų klasės apribojimus.Vaizdo šaltinis: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

fone

Nuo karbapenemų atradimo praėjo beveik keturiasdešimt metų. Tačiau, nepaisant šių antibiotikų veiksmingumo, vis dar skubiai reikia naujų ir veiksmingų antimikrobinių medžiagų, kurios galėtų veiksmingai kovoti su antibiotikams atspariais mikroorganizmais.

Natūraliai atsirandantys antimikrobiniai peptidai (AMP) parodė vidinį gynybos mechanizmą prieš daugelį rūšių. Klinikinio AMP vystymosi trūkumas buvo siejamas su jų toksiškumu, ribotu aktyvumu in vivo, sisteminio aktyvumo stoka ir neoptimaliomis farmakokinetinėmis (PK) savybėmis.

Neseniai Plius vienas Tyrimas praneša apie sintetinio antibakterinio peptido (PLG0206), anksčiau žinomo kaip WLBU2, sukūrimą. Naujai sukurtas PLG0206 yra aminorūgščių peptidas, sudarytas iš valino, arginino ir triptofano liekanų, užtikrinantis maksimalų prisijungimą ir sąveiką su bakterijų membrana bei minimalų toksiškumą. Ankstesni tyrimai parodė, kad PLG0206 yra veiksmingas prieš daugybę patogenų, įskaitant stipriausią S. aureus bioplėvelę ir P. aeruginosa.

Apie studiją

Dabartiniame tyrime buvo iškelta hipotezė, kad PLG0206 gali būti veiksmingas prieš MDR bakterijų sukeltas infekcijas. Visi ikiklinikiniai PLG0206 vertinimai, taip pat susiję in vitro ir in vivo vertinimai taip pat buvo įtraukti į dabartinį tyrimą. Šie įrodymai patvirtino teiginį, kad šis antimikrobinis junginys buvo aktyvus antibakterinis agentas, galintis įveikti apribojimus, susijusius su turimais komerciniais ir eksperimentiniais antibiotikais.

Dauguma įprastinių antibiotikų praranda savo veiksmingumą prieš bakterijų bioplėveles, palyginti su planktoninėmis ląstelėmis. Atsižvelgiant į šį apribojimą, šiame tyrime buvo panaudota didelė ESKAPEE patogenų klinikinių izoliatų biblioteka, siekiant nustatyti, ar PLG0206 pasižymi greitu plataus spektro baktericidiniu poveikiu tiek gramteigiamiems, tiek gramneigiamiems MDR patogenams tiek bioplėvelės, tiek planktono augimo stadijose.

Pagrindinis PLG0206 pranašumas yra jo racionalus dizainas, leidžiantis įveikti daugybę trūkumų, susijusių su įprastais antibiotikais ir AMP, įskaitant antibiotikų aktyvumo trūkumą ir atsparumą patogenams.

Studijų rezultatai

In vivo eksperimentai, naudojant įvairius gyvūnų modelius, parodė, kad PLG0206 buvo veiksmingas prieš MDR infekcijas. Pavyzdžiui, didelis gyvūnų periprotezinės sąnarių infekcijos (PJI) modelis parodė PLG0206 veiksmingumą mažinant bioplėvele pagrįstą S. aureus infekcijas. Panašūs rezultatai gauti naudojant uropatogeninės E. coli šlapimo takų infekcijos (TUI) pelės modelį, gydytą PLG0206.

Gyvūnų modeliais pagrįsti eksperimentai taip pat parodė žemą toksiškumo profilį sisteminiam ir vietiniam PLG0206 naudojimui. Didelis PJI gyvūnų modelio tyrimas su triušiais patvirtino PLG0206 gebėjimą išlaikyti su bioplėvele susijusį aktyvumą be akivaizdaus toksiškumo. Pažymėtina, kad po vieno gydymo PLG0206 po S. aureus infekcijos padidėjo visų gyvūnų išgyvenamumas.

Pelės modelis atskleidė, kad sistemingas PLG0206 vartojimas gali veiksmingiau sumažinti bakterijų kiekį tiek šlapimo pūslėje, tiek inkstuose, palyginti su antibiotikų kontrole. Be to, buvo nustatyta, kad PLG0206 yra saugus ir gerai toleruojamas žmonėms, kurie šį vaistą vartojo į veną (IV). Šis klinikinis tyrimas atskleidė linijines PK charakteristikas, kurių vidutinis galutinis pusinės eliminacijos laikas svyruoja nuo 6,5 iki 11,2 valandos, kai į veną buvo sušvirkšta vienkartinė 0,05-1 mg/kg dozė.

Palyginti su gramteigiamomis bakterijomis, gramneigiamoms bakterijoms yra didesnė tikimybė sukurti atsparumą antibiotikams. Spontaninių mutacijų dažnio (SMF) tyrimuose padidėjusios PLG0206 MIC reikšmės rodė, kad gramteigiami patogenai nesukūrė spontaniškų mutantų; Tačiau P. aeruginosa atveju taip nebuvo.

Nustatyta, kad optimali PLG0206 koncentracija veiksmingai sumažina P. aeruginosa kolonijas, taip slopindama spontaninių mutantų vystymąsi. Deja, turimi antimikrobiniai chemoterapiniai vaistai negali pašalinti užsispyrusių bioplėvelių. Šiuo metu mokslininkai tiria mechanizmą, susijusį su PLG0206 atsparumu P. aeruginosa.

Išvados

Nustatyta, kad PLG0206 turi platų spektrą ir greitą baktericidinį aktyvumą prieš ESKAPEE MDR mikrobus. Be to, buvo nustatyta, kad šis baktericidinis agentas veiksmingas ir prieš bioplėvelę, ir prieš planktono augimo formas. PLG0206 vertinimas in vitro ir in vivo patvirtino jo klinikinį vystymąsi ir pabrėžė peptidų, kaip terapinių agentų, svarbą.

Nuoroda:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815