Jaunizstrādātie peptīdi varētu novērst superbug krīzi

Jaunizstrādātie peptīdi varētu novērst superbug krīzi

Infekcijas ar multirezistentiem (MDR) organismiem, piemēram, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (ESKAPEE patogēns), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. un Acinetobacter baumannii rada ievērojamus draudus sabiedrības veselībai pasaules iedzīvotājiem. Tomēr pašlaik nav pieejamas zāles, kas varētu efektīvi pretoties MDR organismiem.

Pētījums: Izstrādātais peptīds PLG0206 pārvar sarežģītās pretmikrobu zāļu klases ierobežojumus.Attēla avots: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

fons

Kopš karbapenēmu atklāšanas ir pagājuši gandrīz četrdesmit gadi. Tomēr, neskatoties uz šo antibiotiku efektivitāti, joprojām ir steidzami nepieciešami jauni un efektīvi pretmikrobu līdzekļi, kas var efektīvi apkarot pret antibiotikām rezistentus mikroorganismus.

Dabiski sastopamie pretmikrobu peptīdi (AMP) ir parādījuši raksturīgus aizsardzības mehānismus pret daudzām sugām. AMP klīniskās attīstības trūkums ir saistīts ar to toksicitāti, ierobežotu in vivo aktivitāti, sistēmiskās aktivitātes trūkumu un suboptimālajām farmakokinētiskajām (PK) īpašībām.

Nesens Plus viens Pētījums ziņo par sintētiska antibakteriāla peptīda (PLG0206), kas iepriekš bija pazīstams kā WLBU2, izstrādi. Jaunizstrādātais PLG0206 ir aminoskābju peptīds, kas sastāv no valīna, arginīna un triptofāna atlikumiem, nodrošinot maksimālu saistīšanos un mijiedarbību ar baktēriju membrānu un minimālu toksicitāti. Iepriekšējie pētījumi ir parādījuši, ka PLG0206 ir efektīvs pret plašu patogēnu klāstu, tostarp spēcīgāko S. aureus bioplēvi un P. aeruginosa.

Par pētījumu

Pašreizējā pētījumā tika izvirzīta hipotēze, ka PLG0206 var būt efektīvs pret infekcijām, ko izraisa MDR baktērijas. Šajā pētījumā tika iekļauti arī visi PLG0206 preklīniskie novērtējumi, kā arī saistītie in vitro un in vivo novērtējumi. Šie pierādījumi apstiprināja apgalvojumu, ka šis pretmikrobu savienojums bija aktīvs antibakteriāls līdzeklis, kas varētu pārvarēt ierobežojumus, kas saistīti ar pieejamajām komerciālajām un eksperimentālajām antibiotikām.

Lielākā daļa parasto antibiotiku zaudē savu efektivitāti pret baktēriju bioplēvēm, salīdzinot ar planktona šūnām. Paturot prātā šo ierobežojumu, šajā pētījumā tika izmantota liela ESKAPEE patogēnu klīniskā izolātu bibliotēka, lai noteiktu, vai PLG0206 piemīt ātra, plaša spektra baktericīda iedarbība gan pret grampozitīviem, gan gramnegatīviem MDR patogēniem gan bioplēves, gan planktona augšanas stadijās.

PLG0206 galvenā priekšrocība ir tā racionālais dizains, kas ļauj pārvarēt daudzus trūkumus, kas saistīti ar tradicionālajām antibiotikām un AMP, tostarp anti-biofilmu aktivitātes trūkumu un patogēnu rezistenci.

Studiju rezultāti

In vivo eksperimenti, izmantojot dažādus dzīvnieku modeļus, parādīja, ka PLG0206 bija efektīvs pret MDR infekcijām. Piemēram, liels dzīvnieku periprostētiskās locītavu infekcijas (PJI) modelis parādīja PLG0206 efektivitāti uz bioplēves balstītu S. aureus infekciju samazināšanā. Līdzīgi rezultāti tika iegūti uropatogēnas E. coli urīnceļu infekcijas (TUI) peles modelī, kas tika ārstēta ar PLG0206.

Uz dzīvnieku modeļiem balstīti eksperimenti arī parādīja zemu toksisko profilu PLG0206 sistēmiskai un vietējai lietošanai. Liels PJI dzīvnieku modeļa pētījums ar trušiem apstiprināja PLG0206 spēju uzturēt ar bioplēvi saistītu aktivitāti bez acīmredzamas toksicitātes. Proti, visiem dzīvniekiem pēc S. aureus infekcijas pēc vienas ārstēšanas ar PLG0206 bija palielināta dzīvildze.

Peles modelis atklāja, ka sistemātiska PLG0206 ievadīšana varētu efektīvāk samazināt baktēriju slodzi gan urīnpūslī, gan nierēs, salīdzinot ar antibiotiku kontroli. Turklāt tika konstatēts, ka PLG0206 ir drošs un labi panesams cilvēkiem, kuri saņēma zāles intravenozi (IV). Šis klīniskais pētījums atklāja lineāras farmakokinētiskās īpašības ar vidējo terminālo pusperiodu no 6,5 līdz 11,2 stundām, ja tika ievadītas vienreizējas intravenozas devas no 0,05 līdz 1 mg/kg.

Salīdzinot ar grampozitīvām baktērijām, gramnegatīvajām baktērijām ir lielāka iespēja attīstīt rezistenci pret antibiotikām. Spontānu mutāciju frekvences (SMF) pētījumos paaugstinātas PLG0206 MIC vērtības liecināja, ka grampozitīvi patogēni neradīja spontānus mutantus; Tomēr P. aeruginosa gadījumā tas tā nebija.

Tika konstatēts, ka optimāla PLG0206 koncentrācija efektīvi samazina P. aeruginosa kolonijas, tādējādi kavējot spontānu mutantu attīstību. Diemžēl pieejamie pretmikrobu ķīmijterapijas līdzekļi nespēj novērst noturīgas bioplēves. Zinātnieki pašlaik pēta mehānismu, kas saistīts ar PLG0206 rezistenci pret P. aeruginosa.

Secinājumi

Tika konstatēts, ka PLG0206 ir plašs spektrs un ātra baktericīda iedarbība pret ESKAPEE MDR mikrobiem. Turklāt tika konstatēts, ka šis baktericīds līdzeklis ir efektīvs gan pret bioplēves, gan planktona augšanas formām. PLG0206 in vitro un in vivo novērtējums atbalstīja tā klīnisko attīstību un uzsvēra peptīdu kā terapeitisko līdzekļu nozīmi.

Atsauce:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815