Nyutviklede peptider kan forhindre superbug-krisen

Nyutviklede peptider kan forhindre superbug-krisen

Infeksjoner med multiresistente (MDR) organismer som Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (ESKAPEE patogen), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. og Acinetobacter baumannii utgjør en betydelig folkehelsetrussel for den globale befolkningen. Imidlertid er det foreløpig ingen tilgjengelige legemidler som effektivt kan motstå MDR-organismer.

Studere: Det konstruerte peptidet PLG0206 overvinner begrensningene til en utfordrende antimikrobiell medikamentklasse.Bildekilde: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

bakgrunn

Nesten førti år har gått siden oppdagelsen av karbapenemer. Til tross for effektiviteten til disse antibiotika, er det fortsatt et presserende behov for nye og effektive antimikrobielle midler som effektivt kan bekjempe antibiotika-resistente mikroorganismer.

Naturlig forekommende antimikrobielle peptider (AMP) har vist iboende forsvarsmekanismer mot en rekke arter. Mangelen på klinisk utvikling av AMP-er har blitt tilskrevet deres toksisitet, begrenset in vivo-aktivitet, mangel på systemisk aktivitet og suboptimale farmakokinetiske (PK) egenskaper.

En fersk en Pluss en Studien rapporterer utviklingen av et syntetisk antibakterielt peptid (PLG0206), tidligere kjent som WLBU2. Det nyutviklede PLG0206 er et aminosyrepeptid sammensatt av valin-, arginin- og tryptofanrester, som sikrer maksimal binding og interaksjon med bakteriemembranen og minimal toksisitet. Tidligere forskning har vist at PLG0206 er effektiv mot et bredt spekter av patogener, inkludert den sterkeste S. aureus-biofilmen og P. aeruginosa.

Om studiet

Den nåværende studien antok at PLG0206 kan være effektiv mot infeksjoner forårsaket av MDR-bakterier. Alle prekliniske evalueringer av PLG0206 samt assosierte in vitro- og in vivo-evalueringer ble også inkludert i den nåværende studien. Disse bevisene støttet påstanden om at denne antimikrobielle forbindelsen var et aktivt antibakterielt middel som kunne overvinne begrensningene forbundet med tilgjengelige kommersielle og eksperimentelle antibiotika.

De fleste konvensjonelle antibiotika mister sin effektivitet mot bakterielle biofilmer sammenlignet med planktonceller. Med denne begrensningen i tankene, brukte denne studien et stort klinisk isolatbibliotek av ESKAPEE-patogener for å bestemme om PLG0206 har rask, bredspektret bakteriedrepende aktivitet mot både Gram-positive og Gram-negative MDR-patogener i både biofilm- og planktonvekststadiene.

Den største fordelen med PLG0206 er dens rasjonelle design, som gjør at den kan overvinne mange mangler forbundet med konvensjonelle antibiotika og AMP-er, inkludert mangel på anti-biofilmaktivitet og patogenresistens.

Studieresultater

In vivo eksperimenter med forskjellige dyremodeller viste at PLG0206 var effektiv mot MDR-infeksjoner. For eksempel demonstrerte en stor dyremodell av periprostetisk leddinfeksjon (PJI) effektiviteten til PLG0206 for å redusere biofilmbaserte S. aureus-infeksjoner. Lignende resultater ble oppnådd i en musemodell av uropatogen E. coli urinveisinfeksjon (TUI) behandlet med PLG0206.

Dyremodellbaserte eksperimenter viste også en lav toksisk profil for systemisk og lokal bruk av PLG0206. En stor PJI-dyremodellstudie på kaniner bekreftet evnen til PLG0206 til å opprettholde biofilmassosiert aktivitet uten tilsynelatende toksisitet. Spesielt viste alle dyr økt overlevelse etter en enkelt behandling med PLG0206 etter S. aureus-infeksjon.

En musemodell avslørte at systematisk administrering av PLG0206 mer effektivt kunne redusere bakteriebelastningen i både blæren og nyrene sammenlignet med antibiotikakontroll. I tillegg ble PLG0206 funnet å være trygt og godt tolerert hos personer som fikk stoffet intravenøst ​​(IV). Denne kliniske studien avdekket lineære farmakokinetiske egenskaper med en gjennomsnittlig terminal halveringstid fra 6,5 ​​til 11,2 timer når enkelt intravenøse doser fra 0,05 til 1 mg/kg ble administrert.

Sammenlignet med gram-positive bakterier, er det mer sannsynlig at gram-negative bakterier utvikler antibiotikaresistens. I studier med spontan mutasjonsfrekvens (SMF) indikerte forhøyede PLG0206 MIC-verdier at Gram-positive patogener ikke produserte spontane mutanter; Dette var imidlertid ikke tilfelle for P. aeruginosa.

En optimal konsentrasjon av PLG0206 ble funnet å effektivt redusere P. aeruginosa-kolonier, og dermed hemme utviklingen av spontane mutanter. Dessverre er tilgjengelige antimikrobielle kjemoterapeutiske midler ikke i stand til å eliminere gjenstridige biofilmer. Forskere forsker for tiden på mekanismen forbundet med PLG0206-resistens mot P. aeruginosa.

Konklusjoner

PLG0206 ble funnet å ha et bredt spekter og rask bakteriedrepende aktivitet mot ESKAPEE MDR-mikrober. I tillegg ble dette bakteriedrepende midlet funnet å være effektivt mot både biofilm og planktonvekstformer. In vitro- og in vivo-evalueringen av PLG0206 støttet dens kliniske utvikling og fremhevet viktigheten av peptider som terapeutiske midler.

Referanse:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815