Nowo opracowane peptydy mogą zapobiec kryzysowi superbakterii

Nowo opracowane peptydy mogą zapobiec kryzysowi superbakterii

Zakażenia drobnoustrojami wielolekoopornymi (MDR), takimi jak Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (patogen ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. i Acinetobacter baumannii stanowią poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego światowej populacji. Jednakże obecnie nie ma dostępnych leków, które skutecznie przeciwdziałałyby drobnoustrojom MDR.

Badanie: Zaprojektowany peptyd PLG0206 pokonuje ograniczenia wymagającej klasy leków przeciwdrobnoustrojowych.Źródło obrazu: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

tło

Od odkrycia karbapenemów minęło prawie czterdzieści lat. Jednakże pomimo skuteczności tych antybiotyków istnieje pilne zapotrzebowanie na nowe i skuteczne środki przeciwdrobnoustrojowe, które będą w stanie skutecznie zwalczać mikroorganizmy oporne na antybiotyki.

Naturalnie występujące peptydy przeciwdrobnoustrojowe (AMP) wykazały wewnętrzne mechanizmy obronne przeciwko wielu gatunkom. Brak rozwoju klinicznego AMP przypisuje się ich toksyczności, ograniczonej aktywności in vivo, brakowi aktywności ogólnoustrojowej i suboptymalnym właściwościom farmakokinetycznym (PK).

Niedawny Plus jeden Badanie donosi o opracowaniu syntetycznego peptydu antybakteryjnego (PLG0206), znanego wcześniej jako WLBU2. Nowo opracowany PLG0206 to peptyd aminokwasowy składający się z reszt waliny, argininy i tryptofanu, zapewniający maksymalne wiązanie i interakcję z błoną bakteryjną oraz minimalną toksyczność. Poprzednie badania wykazały, że PLG0206 jest skuteczny przeciwko szerokiej gamie patogenów, w tym najsilniejszemu biofilmowi S. aureus i P. aeruginosa.

O badaniu

W bieżącym badaniu postawiono hipotezę, że PLG0206 może być skuteczny przeciwko infekcjom wywołanym przez bakterie MDR. Wszystkie oceny przedkliniczne PLG0206, a także powiązane oceny in vitro i in vivo zostały również uwzględnione w bieżącym badaniu. Dowody te potwierdziły twierdzenie, że ten związek przeciwdrobnoustrojowy jest aktywnym środkiem przeciwbakteryjnym, który może pokonać ograniczenia związane z dostępnymi antybiotykami komercyjnymi i eksperymentalnymi.

Większość konwencjonalnych antybiotyków traci skuteczność wobec biofilmów bakteryjnych w porównaniu z komórkami planktonowymi. Mając na uwadze to ograniczenie, w niniejszym badaniu wykorzystano dużą bibliotekę izolatów klinicznych patogenów ESKAPEE w celu ustalenia, czy PLG0206 posiada szybkie działanie bakteriobójcze o szerokim spektrum działania przeciwko zarówno Gram-dodatnim, jak i Gram-ujemnym patogenom MDR, zarówno na etapie wzrostu biofilmu, jak i planktonu.

Główną zaletą PLG0206 jest jego racjonalna konstrukcja, która pozwala przezwyciężyć wiele niedociągnięć związanych z konwencjonalnymi antybiotykami i AMP, w tym brak aktywności przeciwbiofilmowej i oporności na patogeny.

Wyniki badań

Doświadczenia in vivo na różnych modelach zwierzęcych wykazały, że PLG0206 był skuteczny przeciwko infekcjom MDR. Na przykład duży zwierzęcy model infekcji stawów okołoprotezowych (PJI) wykazał skuteczność PLG0206 w ograniczaniu infekcji S. aureus opartych na biofilmie. Podobne wyniki uzyskano w mysim modelu uropatogennego zakażenia dróg moczowych E. coli (TUI) leczonego PLG0206.

Doświadczenia na modelach zwierzęcych wykazały również niski profil toksyczności w przypadku ogólnoustrojowego i lokalnego stosowania PLG0206. Duże badanie PJI na królikach na modelu zwierzęcym potwierdziło zdolność PLG0206 do utrzymywania aktywności związanej z biofilmem bez widocznej toksyczności. Warto zauważyć, że wszystkie zwierzęta wykazały zwiększoną przeżywalność po pojedynczym leczeniu PLG0206 po zakażeniu S. aureus.

Model mysi ujawnił, że systematyczne podawanie PLG0206 może skuteczniej zmniejszyć obciążenie bakteryjne zarówno w pęcherzu, jak i nerkach w porównaniu z kontrolą antybiotykową. Ponadto stwierdzono, że PLG0206 jest bezpieczny i dobrze tolerowany przez osoby, które otrzymały lek dożylnie (IV). To badanie kliniczne ujawniło liniową charakterystykę PK ze średnim końcowym okresem półtrwania w zakresie od 6,5 do 11,2 godzin po podaniu pojedynczych dawek dożylnych w zakresie od 0,05 do 1 mg/kg.

W porównaniu z bakteriami Gram-dodatnimi, bakterie Gram-ujemne są bardziej narażone na rozwój oporności na antybiotyki. W badaniach częstotliwości spontanicznej mutacji (SMF) podwyższone wartości MIC PLG0206 wskazywały, że patogeny Gram-dodatnie nie wytwarzają spontanicznych mutantów; Nie dotyczyło to jednak P. aeruginosa.

Stwierdzono, że optymalne stężenie PLG0206 skutecznie redukuje kolonie P. aeruginosa, hamując w ten sposób rozwój spontanicznych mutantów. Niestety dostępne przeciwdrobnoustrojowe środki chemioterapeutyczne nie są w stanie wyeliminować uporczywych biofilmów. Naukowcy badają obecnie mechanizm związany z opornością PLG0206 na P. aeruginosa.

Wnioski

Stwierdzono, że PLG0206 ma szerokie spektrum i szybkie działanie bakteriobójcze przeciwko drobnoustrojom ESKAPEE MDR. Ponadto stwierdzono, że ten środek bakteriobójczy jest skuteczny zarówno wobec biofilmu, jak i form wzrostu planktonowego. Ocena PLG0206 in vitro i in vivo potwierdziła jego rozwój kliniczny i podkreśliła znaczenie peptydów jako środków terapeutycznych.

Odniesienie:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815