Peptídeos recentemente desenvolvidos podem prevenir a crise das superbactérias

Peptídeos recentemente desenvolvidos podem prevenir a crise das superbactérias

Infecções por organismos multirresistentes (MDR), como Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Enterococcus faecium, Escherichia coli (patógeno ESKAPEE), Staphylococcus aureus, Enterobacter spp. e Acinetobacter baumannii representam uma ameaça significativa à saúde pública para a população global. No entanto, atualmente não existem medicamentos disponíveis que possam resistir eficazmente aos organismos MDR.

Estudar: O peptídeo projetado PLG0206 supera as limitações de uma classe desafiadora de medicamentos antimicrobianos.Fonte da imagem: Christoph Burgstedt / Shutterstock.com

fundo

Quase quarenta anos se passaram desde a descoberta dos carbapenêmicos. No entanto, apesar da eficácia destes antibióticos, continua a existir uma necessidade urgente de agentes antimicrobianos novos e eficazes que possam combater eficazmente os microrganismos resistentes aos antibióticos.

Peptídeos antimicrobianos (AMP) de ocorrência natural demonstraram mecanismos de defesa intrínsecos contra numerosas espécies. A falta de desenvolvimento clínico dos AMPs foi atribuída à sua toxicidade, atividade in vivo limitada, falta de atividade sistêmica e propriedades farmacocinéticas (PK) subótimas.

Um recente Mais um Estudo relata o desenvolvimento de um peptídeo antibacteriano sintético (PLG0206), anteriormente conhecido como WLBU2. O recém-desenvolvido PLG0206 é um peptídeo de aminoácido composto por resíduos de valina, arginina e triptofano, garantindo máxima ligação e interação com a membrana bacteriana e toxicidade mínima. Pesquisas anteriores mostraram que o PLG0206 é eficaz contra uma ampla gama de patógenos, incluindo o biofilme mais forte de S. aureus e P. aeruginosa.

Sobre o estudo

O presente estudo levantou a hipótese de que o PLG0206 pode ser eficaz contra infecções causadas por bactérias MDR. Todas as avaliações pré-clínicas do PLG0206, bem como avaliações in vitro e in vivo associadas, também foram incluídas no presente estudo. Esta evidência apoiou a afirmação de que este composto antimicrobiano era um agente antibacteriano activo que poderia superar as limitações associadas aos antibióticos comerciais e experimentais disponíveis.

A maioria dos antibióticos convencionais perde a sua eficácia contra os biofilmes bacterianos em comparação com as células planctónicas. Com esta limitação em mente, o presente estudo utilizou uma grande biblioteca de isolados clínicos de patógenos ESKAPEE para determinar se o PLG0206 possui atividade bactericida rápida e de amplo espectro contra patógenos MDR Gram-positivos e Gram-negativos nos estágios de biofilme e crescimento planctônico.

A principal vantagem do PLG0206 é o seu design racional, que lhe permite superar muitas deficiências associadas aos antibióticos e AMPs convencionais, incluindo a falta de atividade anti-biofilme e resistência a patógenos.

Resultados do estudo

Experimentos in vivo utilizando vários modelos animais mostraram que o PLG0206 foi eficaz contra infecções MDR. Por exemplo, um grande modelo animal de infecção articular periprotética (IAP) demonstrou a eficácia do PLG0206 na redução de infecções por S. aureus baseadas em biofilme. Resultados semelhantes foram obtidos em um modelo de camundongo com infecção uropatogênica do trato urinário por E. coli (TUI) tratado com PLG0206.

Experimentos baseados em modelos animais também demonstraram um baixo perfil tóxico para uso sistêmico e local de PLG0206. Um grande estudo de modelo animal de IAP em coelhos confirmou a capacidade do PLG0206 de manter a atividade associada ao biofilme sem toxicidade aparente. Notavelmente, todos os animais apresentaram maior sobrevivência após um único tratamento com PLG0206 após infecção por S. aureus.

Um modelo de rato revelou que a administração sistemática de PLG0206 poderia reduzir de forma mais eficaz as cargas bacterianas na bexiga e nos rins em comparação com o controle de antibióticos. Além disso, o PLG0206 foi considerado seguro e bem tolerado em pessoas que receberam o medicamento por via intravenosa (IV). Este estudo clínico revelou características farmacocinéticas lineares com uma meia-vida terminal média variando de 6,5 a 11,2 horas quando foram administradas doses intravenosas únicas variando de 0,05 a 1 mg/kg.

Em comparação com as bactérias gram-positivas, as bactérias gram-negativas têm maior probabilidade de desenvolver resistência aos antibióticos. Em estudos de Frequência de Mutação Espontânea (SMF), valores elevados de MIC PLG0206 indicaram que patógenos Gram-positivos não produziram mutantes espontâneos; Contudo, este não foi o caso de P. aeruginosa.

Verificou-se que uma concentração óptima de PLG0206 reduz eficazmente as colónias de P. aeruginosa, inibindo assim o desenvolvimento de mutantes espontâneos. Infelizmente, os agentes quimioterápicos antimicrobianos disponíveis são incapazes de eliminar biofilmes teimosos. Os cientistas estão atualmente pesquisando o mecanismo associado à resistência do PLG0206 à P. aeruginosa.

Conclusões

Descobriu-se que o PLG0206 possui amplo espectro e atividade bactericida rápida contra micróbios ESKAPEE MDR. Além disso, este agente bactericida mostrou-se eficaz contra formas de crescimento de biofilme e planctônico. A avaliação in vitro e in vivo do PLG0206 apoiou o seu desenvolvimento clínico e destacou a importância dos péptidos como agentes terapêuticos.

Referência:

• Huang, DB, Brothers, KM, Mandell, JB, et al. (2022) Das konstruierte Peptid PLG0206 überwindet die Einschränkungen einer anspruchsvollen antimikrobiellen Wirkstoffklasse. PLUS EINS 17(9); e0274815. doi:10.1371/journal.pone.0274815